Interakcje leku
Tuxanuva 150 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, jako substrat transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp), wchodzi w interakcje z różnymi grupami leków, które mogą wpływać na jego stężenie w organizmie, a w konsekwencji na skuteczność terapeutyczną i ryzyko działań niepożądanych. Poniższy przegląd przedstawia najważniejsze interakcje lekowe oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z innymi produktami leczniczymi.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Szczególnie istotne są interakcje dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), które mogą znacząco zwiększać stężenie dabigatranu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu.²

Inhibitory P-glikoproteiny (P-gp)

Niektóre leki hamujące P-gp są bezwzględnie przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem ze względu na znaczne zwiększenie ekspozycji na dabigatran i związane z tym ryzyko krwawienia.³

Ketokonazol – powoduje zwiększenie całkowitych wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po podaniu doustnym.⁴

Dronedaron – przy jednoczesnym podawaniu z dabigatranem eteksylanem powoduje około 2,4-krotne i 2,3-krotne zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu przy dawce 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotne i 1,9-krotne przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁵

Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.⁶

Glekaprewir i pibrentaswir – wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z tymi inhibitorami P-gp w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego takie skojarzenie nie jest zalecane.⁷

Takrolimus – w badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Jednak dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania.⁸

Werapamil – jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z doustnym werapamilem zwiększa Cmax i AUC dabigatranu, przy czym zakres zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej:

• Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie)
• Efekt jest mniejszy przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie)
• Przy wielokrotnych dawkach werapamilu obserwowano zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie
• Nie stwierdzono istotnych interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie eteksylanie

⁹

Amiodaron – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu z amiodaronem w dawce pojedynczej 600 mg stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu tego leku.¹⁰

Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg powoduje zwiększenie AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio odpowiednio o około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie.¹¹

Klarytromycyna – podawana w dawce 500 mg dwa razy na dobę wraz z dabigatranem eteksylanem powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotne zwiększenie Cmax.¹²

Tikagrelor – wpływ tikagreloru na parametry farmakokinetyczne dabigatranu:

• Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu zwiększały się odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie
• Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran zwiększała się odpowiednio 1,56-krotnie i 1,46-krotnie
• Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49-krotnie i 1,65-krotnie
• Podanie dawki nasycającej tikagreloru 2 godziny po dabigatranie eteksylanie zmniejszało ten efekt do 1,27-krotnie i 1,23-krotnie
• Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,26-krotnie i 1,29-krotnie

¹³

Pozakonazol – wykazuje pewne działanie hamujące P-gp, lecz nie zostało ono przebadane klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.¹⁴

Leki indukujące P-glikoproteiny

Jednoczesne podawanie silnych induktorów P-gp może zmniejszać stężenia dabigatranu, co może prowadzić do obniżenia skuteczności przeciwzakrzepowej:¹⁵

Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Po zakończeniu podawania ryfampicyny, efekt indukcyjny stopniowo słabł, a ekspozycja na dabigatran powróciła do wartości referencyjnych po około 7 dniach.¹⁶

Inne leki indukujące P-gp, które mogą obniżać stężenie dabigatranu to:¹⁷

• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy, wpływają na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było badane, dlatego nie zaleca się ich równoczesnego podawania.¹⁸

Leki bez istotnych interakcji z dabigatranem

Digoksyna – w badaniach przeprowadzonych z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano istotnych klinicznie zmian ekspozycji na digoksynę ani na dabigatran przy ich jednoczesnym podawaniu.¹⁹

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi lub hamującymi agregację płytek krwi. Takie połączenia mogą istotnie zwiększać ryzyko krwawienia:²⁰

Na podstawie danych z badania RE-LY zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem eteksylanem może powodować nawet 2,5-krotny wzrost częstości występowania poważnych krwawień, głównie związanych ze zmianą leczenia przeciwzakrzepowego. Ponadto, jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych (ASA lub klopidogrel) z dabigatranem eteksylanem może podwajać ryzyko poważnych krwawień.²¹

Należy zaznaczyć, że niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²²

Szczegółowe interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi

NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne):

• W krótkotrwałym leczeniu bólu jednoczesne podawanie NLPZ z dabigatranem eteksylanem nie powodowało zwiększonego ryzyka krwawienia
• Przy przewlekłym stosowaniu w badaniu RE-LY, NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny

²³

Klopidogrel:

• Skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu u zdrowych ochotników płci męskiej nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi w porównaniu do monoterapii klopidogrelem
• Wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu oraz parametry dotyczące krzepliwości i hamowania agregacji płytek pozostawały zasadniczo niezmienione
• Po zastosowaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zwiększały się o około 30-40%

²⁴

Kwas acetylosalicylowy (ASA):

• Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego i dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko krwawienia
• Przy dawce ASA wynoszącej 81 mg ryzyko krwawienia wzrasta od 12% do 18%
• Przy dawce ASA wynoszącej 325 mg ryzyko krwawienia wzrasta do 24%

²⁵

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH):

• Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących jednoczesnego stosowania LMWH (takich jak enoksaparyna) z dabigatranem eteksylanem
• W badaniu po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) na dabigatran eteksylan, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu
• Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wcześniejszym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do monoterapii dabigatranem

²⁶

Inne istotne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI):

• W badaniu RE-LY zaobserwowano, że SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawień we wszystkich leczonych grupach

²⁷

Leki wpływające na pH żołądka:

• Pantoprazol – jednoczesne podawanie z dabigatranem eteksylanem powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia
• Ranitydyna – nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu przy jednoczesnym podawaniu

²⁸

Interakcje związane z metabolizmem

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Z tego powodu nie oczekuje się interakcji związanych z tym mechanizmem.²⁹

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Chociaż specyficzne dane dotyczące interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem nie zostały bezpośrednio przedstawione w charakterystyce produktu leczniczego, należy zwrócić uwagę na kilka istotnych aspektów:

Spożywanie alkoholu podczas leczenia dabigatranem eteksylanem może zwiększać ryzyko krwawienia z kilku powodów:

• Alkohol ma właściwości przeciwpłytkowe – może hamować agregację płytek krwi, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem dabigatranu może nasilać efekt hamujący hemostazę
• Alkohol może uszkadzać błonę śluzową przewodu pokarmowego – zwiększając ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, które jest jednym z potencjalnych działań niepożądanych dabigatranu
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcję wątroby, co potencjalnie może zaburzać metabolizm leków, w tym dabigatranu eteksylanu
• Alkohol może nasilać działanie innych leków przyjmowanych jednocześnie z dabigatranem, które same mogą wchodzić w interakcje z dabigatranem (np. NLPZ)

Ze względu na powyższe mechanizmy, podczas leczenia dabigatranem eteksylanem zaleca się:

• Unikanie spożywania alkoholu, szczególnie w dużych ilościach
• Jeśli pacjent spożywa alkohol, powinien robić to z umiarem i być świadomy zwiększonego ryzyka krwawienia
• Należy poinformować pacjenta o objawach krwawienia, na które powinien zwrócić uwagę
• Pacjenci z chorobami wątroby lub przyjmujący inne leki wchodzące w interakcje z dabigatranem powinni zachować szczególną ostrożność lub całkowicie unikać alkoholu

Tabela interakcji lekowych z dabigatranem eteksylanem

Należy podkreślić, że powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje lekowe z dabigatranem eteksylanem. W praktyce klinicznej zawsze należy uwzględniać indywidualne czynniki ryzyka pacjenta, w tym funkcję nerek, wiek, wagę ciała oraz inne jednocześnie stosowane leki, które mogą wpływać na ryzyko krwawienia.³⁰