Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – ryzyko krwotoku

Podczas stosowania dabigatranu eteksylanu należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub przyjmujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas terapii krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu organizmu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu, a także obniżenie ciśnienia tętniczego krwi powinny skłonić lekarza do poszukiwania potencjalnego miejsca krwawienia.¹

W przypadku występowania zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia u dorosłych pacjentów, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty lek odwracający – idarucyzumab. Należy jednak podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywną metodą eliminacji dabigatranu jest hemodializa. U dorosłych pacjentów można również rozważyć zastosowanie świeżej krwi pełnej, osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratu rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi.²

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę.³

Czynniki ryzyka krwawienia

Do czynników zwiększających ryzyko krwawienia podczas terapii dabigatranem eteksylanem należą: leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi (np. klopidogrel, kwas acetylosalicylowy), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), a także występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.⁴

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, jednak może zwiększać ryzyko krwawienia.⁵

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i/lub leczenie farmakologiczne (takie jak NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka przed wdrożeniem terapii dabigatranem eteksylanem. Lek należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia.⁶

W przypadku dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym, dostępne są ograniczone dane kliniczne. U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać wyłącznie gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.⁷

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Przez cały okres leczenia zaleca się ścisłą obserwację w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości, szczególnie u pacjentów z jednoczesnym występowaniem czynników ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp, takimi jak werapamil, amiodaron, chinidyna czy klarytromycyna, zwłaszcza w sytuacji wystąpienia krwawienia i u pacjentów z obniżoną czynnością nerek.⁸

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest również zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ.⁹

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy bezwzględnie przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, a źródło krwawienia dokładnie określone. U dorosłych pacjentów można rozważyć zastosowanie swoistego leku odwracającego (idarucyzumab). Należy jednak pamiętać, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywną metodą eliminacji dabigatranu jest hemodializa.¹⁰

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu redukcji ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI). W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.¹¹

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie dabigatranu eteksylanu nie wymaga rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na zmienność między badaniami.¹²

U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i obserwowano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Z tego powodu nie należy wykonywać badania INR.¹³

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.¹⁴

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym, są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Z tego powodu zabiegi chirurgiczne mogą wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem.¹⁵

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. W przypadku pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia dabigatranem eteksylanem (dawka 150 mg dwa razy na dobę).¹⁶

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony, co należy uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach pomocne mogą być testy krzepliwości w celu określenia, czy hemostaza jest nadal nieprawidłowa.¹⁷

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

W przypadku zabiegu chirurgicznego w trybie nagłym lub zabiegów pilnych należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Jeśli konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty lek odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywną metodą eliminacji dabigatranu jest hemodializa.¹⁸

Należy mieć na uwadze, że odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.¹⁹

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

W przypadku stanów podostrych należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeżeli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka krwawienia do stopnia pilności zabiegu.²⁰

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, gdzie wymagana może być pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem.²¹

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży, w zależności od funkcji nerek:

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci poddani takim zabiegom wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych mogących świadczyć o wystąpieniu krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.²²

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić lub rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.²³

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych wymagają szczególnej ostrożności podczas leczenia dabigatranem eteksylanem, ponieważ dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak jest doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie. Przeciwwskazaniami do stosowania dabigatranu eteksylanu są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia.²⁵

Interakcja z induktorami P-gp

Jednoczesne stosowanie induktorów P-glikoproteiny (P-gp) może prowadzić do zmniejszenia stężenia dabigatranu w osoczu, dlatego należy unikać ich podawania podczas terapii dabigatranem eteksylanem.²⁶

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), ponieważ w tej grupie leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu do terapii antagonistami witaminy K.²⁷

Zawał mięśnia sercowego (MI)

W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę. Obserwowano zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny o 29% i 27%.²⁸

Bez względu na rodzaj stosowanego leczenia, najwyższe bezwzględne ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach (przy porównywalnym ryzyku względnym): pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.²⁹

W trzech badaniach fazy III dotyczących żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZŻG/ZP) z aktywną kontrolą, wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% vs 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% vs 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym ostatnim badaniu wzrost był statystycznie istotny (p = 0,022).³⁰

W badaniu RE-SONATE, porównującym dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%.³¹

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową nie zostały dotychczas ustalone. Również dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.³²

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.³³

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Tuxanuva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³⁴