Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu eteksylanu

Analiza danych przedklinicznych dotyczących dabigatranu eteksylanu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Tuxanuva, obejmuje wyniki szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych ukierunkowanych na bezpieczeństwo, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności. Zebrane dane niekliniczne nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu tego produktu leczniczego. ¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano skutki stosowania dabigatranu eteksylanu, które były bezpośrednio związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym substancji czynnej. Efekty te wynikają z antykoagulacyjnych właściwości dabigatranu, co jest zgodne z jego mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora trombiny. ²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem przy dawce 70 mg/kg, która stanowi 5-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm w porównaniu do ekspozycji obserwowanej u pacjentów. ³

W badaniach na szczurach i królikach, którym podawano dawki toksyczne dla matek (od 5 do 10 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów), stwierdzono następujące efekty teratogenne:

• Zmniejszenie masy ciała płodów ⁴
• Obniżenie przeżywalności płodów ⁵
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów ⁶

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów przy dawkach, które były toksyczne dla samic (4-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). ⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególną uwagę poświęcono badaniom toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. W badaniach tych umieralność była związana z epizodami krwawienia przy poziomach ekspozycji podobnych do tych, przy których krwawienie obserwowano również u dorosłych zwierząt. Incydenty krwotoczne zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów są najprawdopodobniej związane z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. ⁸

Dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność dabigatranu eteksylanu ani nie zidentyfikowano toksyczności specyficznej wyłącznie dla młodych organizmów. ⁹

Ocena potencjału kancerogennego

W długoterminowych badaniach toksykologicznych obejmujących cały okres życia szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. Badania te przeprowadzono z zastosowaniem maksymalnych dawek do 200 mg/kg. ¹⁰

Wpływ na środowisko

Badania ekotoksykologiczne wykazały, że dabigatran, który jest czynną cząstką dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu, nie ulega rozpadowi w środowisku, co ma znaczenie dla oceny bezpieczeństwa środowiskowego. ¹¹