Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trittico XR 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo stosowania chlorowodorku trazodonu zostało dokładnie przebadane w szeregu badań przedklinicznych, obejmujących ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej, wpływ na rozrodczość, potencjał mutagenny i rakotwórczy oraz specjalistyczne badania dotyczące wpływu na układ krążenia i układ hormonalny.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym (ostra)

W badaniach toksyczności ostrej ustalono wartości LD50 trazodonu przy podaniu doustnym, które wynosiły odpowiednio: 610 mg/kg masy ciała u myszy, 486 mg/kg masy ciała u szczurów oraz 560 mg/kg masy ciała u królików. Obserwacje kliniczne po podaniu dużych dawek leku wykazały charakterystyczne działania niepożądane, takie jak: efekt sedatywny, ślinotok, opadanie powiek oraz występowanie drgawek klonicznych.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, królikach i psach, natomiast toksyczność przewlekłą oceniano u szczurów, psów oraz małp. Lek podawano drogą doustną w różnych dawkach dobowych, dostosowanych do gatunku zwierząt:³

• Szczury: dawki od 15 do 450 mg/kg masy ciała/dobę
• Króliki: dawki od 15 do 100 mg/kg masy ciała/dobę
• Psy: dawki od 3 do 100 mg/kg masy ciała/dobę
• Małpy: dawki od 20 do 80 mg/kg masy ciała/dobę

W badaniach na szczurach zaobserwowano przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, co skutkowało powiększeniem wątroby. Efekt ten wynikał z nasilenia procesów metabolicznych i nie może być interpretowany jako zjawisko patologiczne. Po zastosowaniu dawek śmiertelnych obserwowano również działania podobne do tych występujących w badaniach toksyczności ostrej. Dla szczurów ustalono NOAEL (maksymalna dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych) na poziomie 30 mg/kg masy ciała/dobę.⁴

U królików odnotowano wyłącznie hamujący wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, a wartość NOAEL została ustalona na poziomie 50 mg/kg masy ciała/dobę. W przypadku psów objawy wcześniej obserwowane w badaniach toksyczności ostrej nasilały się przy wielokrotnym podawaniu trazodonu, a wartość NOAEL wynosiła 10 mg/kg masy ciała/dobę. U małp działanie toksyczne leku było mniej wyraźne niż u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego trazodonu, z wartością NOAEL wynoszącą 20 mg/kg masy ciała/dobę.⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania nie wykazały wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg masy ciała/dobę na płodność szczurów. W badaniach teratogenności przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka, jednak tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (300-450 mg/kg masy ciała/dobę).⁶

Podobne wyniki uzyskano w badaniach na królikach, gdzie obserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych, ale wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150-450 mg/kg masy ciała/dobę). Badania transportu łożyskowego trazodonu u szczurów wykazały brak bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, gdyż trazodon przenikał przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym.⁷

W badaniach okołoporodowych i poporodowych przeprowadzonych na szczurach jedynym zaobserwowanym efektem było zmniejszenie masy ciała noworodków, które występowało po podaniu dawek powyżej 30 mg/kg masy ciała/dobę.⁸

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału mutagennego trazodonu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Testy in vitro obejmowały:⁹

• Testy na komórkach bakteryjnych
• Testy na komórkach V77 chomika chińskiego
• Testy na mysich komórkach chłoniaka
• Testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU
• Testy na ludzkich limfocytach

Badania in vivo obejmowały:¹⁰

• Test mikrojądrowy u myszy
• Analiza metafaz chromosomowych u szczura

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało działania mutagennego trazodonu.¹¹

Potencjalne działanie rakotwórcze

Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych po zastosowaniu trazodonu.¹²

Właściwości antygenowe

Badania przedkliniczne potwierdziły, że trazodon nie wykazuje właściwości antygenowych.¹³

Działanie kardiotoksyczne

Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Wyniki tych badań wykazały, że trazodon charakteryzuje się niemal całkowitym brakiem działania kardiotoksycznego. Nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek, które nie powodowały hipotonii.¹⁴

Wpływ na czynność układu hormonalnego

Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych przekraczających 20 mg/kg masy ciała powodowało nieznaczne zwiększenie stężenia prolaktyny. Co istotne, działanie to ustępowało podczas długotrwałego podawania leku z paszą, co wskazuje na rozwój tolerancji na ten efekt.¹⁵

Potencjał uzależniający

Przeprowadzono dwa niezależne badania na szczurach, mające na celu ocenę potencjału uzależniającego trazodonu. Wyniki obu badań jednoznacznie wykluczyły jakiekolwiek ryzyko powstawania uzależnienia od trazodonu.¹⁶