Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku Trelema (lakozamid) zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach pacjentów. Lakozamid jest lekiem przeciwpadaczkowym dostępnym w postaci tabletek powlekanych w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg oraz 200 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych lakozamidu, która obejmuje informacje dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie leku

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność substancji czynnej w postaci tabletek po podaniu doustnym osiąga poziom zbliżony do 100%. Stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu wzrasta szybko, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w przedziale od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu. Istotnym aspektem farmakokinetyki lakozamidu jest brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej, co zwiększa wygodę stosowania leku.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu lakozamid rozprzestrzenia się w organizmie pacjenta, osiągając objętość dystrybucji wynoszącą około 0,6 l/kg. Charakterystyczną cechą substancji jest niski stopień wiązania z białkami osocza – mniej niż 15%, co zmniejsza ryzyko interakcji związanych z wypieraniem innych leków z połączeń białkowych.³

Metabolizm lakozamidu

Metabolizm lakozamidu odgrywa istotną rolę w eliminacji leku z organizmu, chociaż proces ten nie został jeszcze w pełni scharakteryzowany. Około 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lakozamidu oraz jego metabolitów.⁴

Główne szlaki metaboliczne

Wśród związków eliminowanych z moczem dominują:

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – występuje w ilości mniejszej niż 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowi około 20% związków w moczu, jednak występuje w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórych pacjentów
• Inne metabolity – wykrywane w moczu w niewielkich ilościach (0,5–2%)⁵

Udział enzymów CYP

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w tworzeniu metabolitu O-desmetylowego, jednakże badania in vivo nie pozwoliły na jednoznaczne określenie, który izoenzym odgrywa dominującą rolę w tym procesie. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało znaczących klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁶

Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu wynosi około 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Co istotne, ten metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁷

Eliminacja leku

Lakozamid jest eliminowany z krążenia ogólnego przede wszystkim poprzez wydalanie nerkowe oraz biotransformację. Badania z użyciem lakozamidu znakowanego radioizotopem wykazały, że po podaniu doustnym i dożylnym około 95% radioaktywności wykrywano w moczu, natomiast mniej niż 0,5% w kale.⁸

Parametry kinetyczne eliminacji

Okres półtrwania lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka leku charakteryzuje się proporcjonalnością do dawki i stabilnością w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Podczas stosowania dawek dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.⁹

Stężenie lakozamidu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest porównywalne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnej dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany parametrów farmakokinetycznych lakozamidu. Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla lakozamidu zwiększa się w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• O około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• O około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy¹²

Maksymalne stężenie leku (Cmax) pozostaje niezmienione niezależnie od stopnia upośledzenia funkcji nerek.¹³

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego powodu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.¹⁴

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek ekspozycja na metabolit O-desmetylowy wzrasta kilkakrotnie. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu było podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie ustalono, czy zwiększona ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może powodować działania niepożądane, jednak nie stwierdzono aktywności farmakologicznej tego metabolitu.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano podwyższone stężenia lakozamidu w osoczu, z wartością AUC zwiększoną o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynikała z współistniejących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oszacowano, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu powodował około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu.¹⁶

Farmakokinetyka lakozamidu nie była dotychczas oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, wykazano zmiany w parametrach farmakokinetycznych lakozamidu w porównaniu do młodszych osób:

• Wartości AUC u starszych mężczyzn były wyższe o około 30% w porównaniu do młodych mężczyzn
• Wartości AUC u starszych kobiet były wyższe o około 50% w porównaniu do młodych mężczyzn¹⁸

Te różnice są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu wartości względem masy ciała, różnice w ekspozycji wynosiły odpowiednio 26% i 23%. Zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji na lek u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁹

U osób starszych, które brały udział w badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie nie ma konieczności zmniejszania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.²⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie populacyjnej na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań. W analizach uczestniczyło łącznie 1655 pacjentów, w tym osoby dorosłe oraz dzieci i młodzież z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.²¹

Spośród analizowanych badań:

• Trzy przeprowadzono z udziałem osób dorosłych
• Siedem przeprowadzono z udziałem dzieci i młodzieży
• Jedno przeprowadzono w populacji mieszanej²²

Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych, nie przekraczając 600 mg na dobę.²³

Klirens osoczowy w zależności od masy ciała

Powyższa tabela przedstawia typowy klirens osoczowy lakozamidu u dzieci i młodzieży o różnej masie ciała w porównaniu do pacjentów dorosłych.²⁴

Dodatkowa analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.²⁵