Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trelema 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące lakozamidu (substancji czynnej leku Trelema) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Badania przedkliniczne obejmowały analizę stężeń leku w osoczu, ocenę wpływu na układ sercowo-naczyniowy, potencjalną toksyczność po wielokrotnym podaniu, wpływ na rozród oraz bezpieczeństwo stosowania u młodych osobników.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa z wykorzystaniem lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazały przejściowe zmiany w parametrach pracy serca i układu krążenia. Zaobserwowano:

• Wydłużenie odstępu PR
• Wydłużenie czasu trwania zespołu QRS
• Spadek ciśnienia tętniczego krwi

Powyższe zmiany były najprawdopodobniej skutkiem działania hamującego na czynność serca. Istotne jest, że te przejściowe zmiany pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.²

Dalsze badania na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus z wykorzystaniem dawek 15-60 mg/kg masy ciała wykazały bardziej złożone zaburzenia przewodnictwa serca:

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego
• Zmniejszenie przewodzenia komorowego
• Blok przedsionkowo-komorowy
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Te obserwacje wskazują na potencjalny wpływ lakozamidu na układ przewodzący serca.³

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu szczurom zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te wystąpiły po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż stosowane w trakcie ekspozycji klinicznej. Spektrum zmian obejmowało:⁴

• Zwiększenie masy wątroby – powiększenie narządu bez cech uszkodzenia funkcji
• Przerost hepatocytów – zwiększenie rozmiarów komórek wątrobowych
• Podwyższenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy – wskazujące na adaptacyjną odpowiedź komórek wątroby na lek
• Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego – zmiana parametrów lipidowych
• Zwiększenie stężenia triglicerydów – zmiana metabolizmu lipidów

Warto podkreślić, że oprócz przerostu hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych, co sugeruje adaptacyjny charakter tych zmian.⁵

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania oceniające toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono na gryzoniach i królikach. Wyniki tych badań wskazują, że lakozamid nie wykazuje działania teratogennego (nie powoduje wad rozwojowych u płodów). Jednakże zaobserwowano pewne niepokojące efekty u szczurów:⁶

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększenie liczby zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Istotne jest, że te efekty obserwowano po dawkach toksycznych dla samic, przy narażeniu układowym podobnym do spodziewanego po ekspozycji klinicznej. Z uwagi na ograniczenia badań wynikające z toksyczności dla samic, nie można było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt. W związku z tym, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁷

Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają barierę łożyskową, co stanowi ważną informację w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Bezpieczeństwo stosowania u młodych osobników

Przeprowadzono również badania bezpieczeństwa lakozamidu u młodych szczurów i psów. Ogólnie, rodzaje toksyczności obserwowane u młodych zwierząt nie różniły się od tych stwierdzanych u zwierząt dorosłych, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa lakozamidu niezależnie od wieku.⁹

Niemniej jednak zaobserwowano pewne specyficzne efekty u młodych zwierząt:

• U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym podobnym do spodziewanego po narażeniu klinicznym
• U młodych psów wystąpiły przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które zaczęły się pojawiać już przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas narażenia klinicznego

Ta ostatnia obserwacja wskazuje na potencjalnie większą wrażliwość młodych organizmów na neurologiczne działania lakozamidu.¹⁰

Margines bezpieczeństwa

Ważną obserwacją z badań przedklinicznych jest fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów. Oznacza to, że margines bezpieczeństwa (różnica między dawką terapeutyczną a dawką wywołującą działania toksyczne) u ludzi jest niewielki lub praktycznie nie istnieje. Ta informacja podkreśla znaczenie ścisłego monitorowania pacjentów i przestrzegania zalecanych dawek podczas terapii lakozamidem.¹¹