Właściwości farmakodynamiczne
Trelema 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Trelema (lakozamid)

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Trelema, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Jest to aminokwas funkcjonalizowany, którego pełna nazwa chemiczna to R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid. Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe, co zostało potwierdzone w licznych badaniach przedklinicznych i klinicznych.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid działa poprzez wybiórczą intensyfikację powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Proces ten prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych, co jest kluczowe dla działania przeciwpadaczkowego.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach nieklinicznych lakozamid wykazuje szeroki zakres działania przeciwdrgawkowego w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo, obserwowano jego skuteczność w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecenia (kindlingu). Istotną cechą lakozamidu jest jego zdolność do wykazywania synergistycznego lub addytywnego działania przeciwdrgawkowego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach częściowych

Monoterapia u pacjentów dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Badanie obejmowało 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy oszacowana z wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8).⁴

Po 12 miesiącach leczenia, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. W podgrupie pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR) częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W tej grupie dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a w przypadku 1 uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.⁵

Konwersja do monoterapii

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów przydzielono w ramach randomizacji do grupy otrzymującej dawkę 400 mg lub 300 mg lakozamidu na dobę (w stosunku 3:1). W grupie leczonej, w której ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie wcześniejszych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% pacjentów (dawka 400 mg/dobę) oraz 70,7% pacjentów (dawka 300 mg/dobę) w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.⁶

Terapia wspomagająca u pacjentów dorosłych

Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania obejmowały 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Wykazano także skuteczność lakozamidu w dawce 600 mg/dobę, jednak była ona podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalna zalecana dawka to 400 mg/dobę.⁷

Głównym celem badań była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę, co wskazuje na zależną od dawki skuteczność leku.⁸

Dawka nasycająca lakozamidu

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Oceniano bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki (odpowiadającej dawce dożylnej) dwa razy na dobę, w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Patofizjologia i objawy kliniczne napadów częściowych są takie same u dzieci w wieku od 2 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna odpowiedź terapeutyczna, przy zachowaniu dostosowania dawkowania odpowiedniego dla dzieci.¹⁰

Skuteczność potwierdzona na zasadach ekstrapolacji została zweryfikowana w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, 6-tygodniowego okresu stopniowego zwiększania dawki oraz 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego. Kwalifikujący się pacjenci byli leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, z co najmniej 2 częściowymi napadami drgawkowymi w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹¹

Podawanie leku rozpoczynano od dawki 2 mg/kg/dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od dawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg/dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹²

W fazie leczenia podtrzymującego odnotowano statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność leku w populacji pediatrycznej.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w ramach leczenia wspomagającego stosowanego przez pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) oceniono w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia, w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego.¹⁴

Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lakozamid albo placebo. Badanie objęło łącznie 239 pacjentów (lakozamid n=118, placebo n=121), w tym 24 pacjentów pediatrycznych (8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat) otrzymujących lakozamid oraz 25 pacjentów pediatrycznych (9 i 16 pacjentów w odpowiednich grupach wiekowych) w grupie placebo.¹⁵

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej, odpowiednio, 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg albo 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej.¹⁶

Wyniki badania skuteczności w PGTCS

Należy zaznaczyć, że w przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166, co świadczy o wysokiej skuteczności leku. Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności.¹⁷