Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Podczas analizy danych toksykologicznych dla etofenamatu stosowanego na skórę należy uwzględnić stopień absorpcji substancji czynnej przez skórę, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa terapeutycznego.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej dla etofenamatu przeprowadzono z wykorzystaniem różnych form farmaceutycznych na kilku gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, myszach, świnkach morskich oraz królikach. Uzyskane wyniki pozwoliły na określenie marginesu bezpieczeństwa dla stosowania miejscowego u ludzi jako współczynnika przekraczającego wartość 100, co wskazuje na bardzo niskie ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ostrej podczas prawidłowego stosowania produktu.²

Toksyczność subchroniczna i przewlekła

Przeprowadzono szereg badań toksyczności subchronicznej na różnych gatunkach zwierząt. Szczególnie istotne były roczne badania z podaniem doustnym wykonane na szczurach i ssakach naczelnych. W badaniach tych zastosowano następujące schematy dawkowania:³

• Szczury – dawki: 7, 27, 100 mg/kg masy ciała/dobę
• Ssaki naczelne – dawki: 7, 26, 100 mg/kg masy ciała/dobę

U szczurów otrzymujących najwyższą dawkę (100 mg/kg masy ciała/dobę) zaobserwowano poważne skutki uboczne w postaci krwawień z przewodu pokarmowego oraz owrzodzeń, które zostały powikłane zapaleniem otrzewnej, co w konsekwencji doprowadziło do zwiększonej śmiertelności w tej grupie badanej.⁴

W przypadku ssaków naczelnych otrzymujących wysokie dawki etofenamatu zaobserwowano istotne klinicznie zmiany w postaci:⁵

• Zmniejszenia masy ciała
• Zmniejszenia masy grasicy
• Obniżenia stężenia hemoglobiny

Właściwości mutagenne i rakotwórcze

Potencjał mutagenny etofenamatu został dokładnie zbadany zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Przeprowadzone badania dotyczyły zdolności indukcji mutacji genowych i chromosomowych. Wszystkie testy dały wyniki negatywne, co pozwoliło z wystarczającą pewnością wykluczyć działanie mutagenne etofenamatu.⁶

Potencjał rakotwórczy oceniono w długookresowych badaniach z podaniem doustnym na dwóch gatunkach gryzoni:⁷

• Szczury – dawki: 7, 21, 63 mg/kg masy ciała/dobę
• Myszy – dawki: 15, 45, 140 mg/kg masy ciała/dobę

Wyniki badań nie wykazały zdolności etofenamatu do stymulacji powstawania guzów nowotworowych u badanych zwierząt, co potwierdza brak właściwości rakotwórczych substancji czynnej.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że etofenamat przenika przez barierę łożyskową. Istotną obserwacją z badań na zwierzętach jest fakt, że dawka wywołująca działanie toksyczne dla płodu była niższa niż dawka toksyczna dla organizmu matki, co wskazuje na zwiększoną wrażliwość rozwijającego się organizmu płodowego.⁹

W badaniach na szczurach, po doustnym podaniu etofenamatu ciężarnym samicom w dawkach od 21 mg/kg masy ciała/dobę (od 6 do 15 dnia ciąży), zaobserwowano zwiększenie częstości występowania poszerzenia miedniczek nerkowych u potomstwa.¹⁰

W przypadku badań na psach, doustne podawanie etofenamatu sukom w dawkach już od 7 mg/kg masy ciała/dobę (od 6 do 15 dnia ciąży) prowadziło do zwiększenia częstości występowania dodatkowej, 14. pary żeber u szczeniąt.¹¹

Przenikanie do mleka matki

Badania wykazały, że etofenamat przenika do mleka matki w postaci metabolitu – kwasu flufenamowego. Stężenia substancji w mleku są jednak na tyle niewielkie, że krótkotrwałe miejscowe leczenie małych powierzchni ciała nie stanowi wskazania do przerwania karmienia piersią.¹²