Właściwości farmakokinetyczne
Tigecycline Fresenius Kabi 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne tygecykliny

Tygecyklina, substancja czynna produktu leczniczego Tigecycline Fresenius Kabi, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem kluczowych parametrów.^[1]

Wchłanianie

Ze względu na dożylną drogę podania tygecykliny, jej dostępność biologiczna wynosi 100%. Lek podawany jest w postaci dożylnej infuzji, co zapewnia pełne wprowadzenie substancji czynnej do krążenia ogólnoustrojowego.^[2]

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro, w zakresie stężeń klinicznie istotnych (0,1-1,0 μg/ml), wynosi około 71-89%. Badania farmakokinetyczne prowadzone zarówno na zwierzętach, jak i u ludzi wykazały znaczącą dystrybucję tkankową tygecykliny.^[3]

W badaniach na szczurach, którym podawano tygecyklinę znakowaną izotopem 14C (zarówno w dawkach pojedynczych, jak i wielokrotnych), zaobserwowano efektywną dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, z najwyższą ekspozycją całkowitą w następujących narządach:

• szpik kostny
• ślinianki
• tarczyca
• śledziona
• nerki

^[4]

U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg). Ta wartość znacząco przekracza objętość osocza, co potwierdza intensywną penetrację leku do tkanek i jego koncentrację w przestrzeniach pozanaczyniowych.^[5]

Nie istnieją dane potwierdzające przenikanie tygecykliny przez barierę krew-mózg u ludzi.^[6]

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

W badaniach klinicznych, przy zastosowaniu rekomendowanego schematu dawkowania (dawka początkowa 100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin), uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym:

• Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax): 866±233 ng/ml przy infuzji 30-minutowej
• Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax): 634±97 ng/ml przy infuzji 60-minutowej
• Pole pod krzywą (AUC0-12h): 2349±850 ng•h/ml

^[7]

Metabolizm

Metabolizm tygecykliny jest ograniczony – szacuje się, że średnio mniej niż 20% podanej dawki podlega przekształceniom metabolicznym przed wydaleniem z organizmu. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C zdrowym ochotnikom zaobserwowano, że głównym źródłem radioaktywności w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina.^[8]

Zidentyfikowano następujące metabolity tygecykliny:

• glukuronid
• metabolit N-acetylowy
• epimer tygecykliny

^[9]

Badania in vitro wykazały, że tygecyklina nie wywołuje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem głównych izoenzymów cytochromu P450, takich jak: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu izoenzymów CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co wskazuje na brak mechanizmu hamowania tych enzymów CYP.^[10]

Eliminacja

Na podstawie badań z użyciem tygecykliny znakowanej izotopem 14C ustalono rozkład dróg eliminacji leku:

• 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem
• 33% dawki jest wydalane z moczem

^[11]

Główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci. Uzupełniającymi drogami eliminacji są glukuronidacja oraz wydalanie niezmienionej tygecykliny przez nerki.^[12]

Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., z czego klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego. Eliminacja tygecykliny z osocza ma charakter wielowykładniczy, a średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godziny, przy czym obserwuje się znaczną zmienność osobniczą.^[13]

Interakcje z glikoproteiną P

Badania in vitro z wykorzystaniem komórek Caco-2 wykazały, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co sugeruje brak hamującego wpływu na glikoproteinę P (P-gp). Obserwacja ta jest zgodna z wynikami badań interakcji leków in vivo, w których nie zaobserwowano wpływu tygecykliny na klirens digoksyny.^[14]

Tygecyklina jest substratem glikoproteiny P, co potwierdzono w badaniach in vitro z wykorzystaniem linii komórkowych z nadekspresją P-gp. Nie jest jednak w pełni poznany udział transportu za pośrednictwem P-gp w rozmieszczeniu tygecykliny w warunkach in vivo. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może potencjalnie wpływać na farmakokinetykę tygecykliny.^[15]

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Profil farmakokinetyczny tygecykliny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różni się w zależności od stopnia upośledzenia funkcji tego narządu:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny, nie zaobserwowano zmian w parametrach farmakokinetycznych.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny o 25% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 23%.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) zaobserwowano zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny o 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 43%.

^[16]

Zaburzenia czynności nerek

Podanie pojedynczej dawki tygecykliny pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6) nie wpłynęło znacząco na właściwości farmakokinetyczne leku. Jednakże pole pod krzywą stężenia (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe niż u osób z prawidłową funkcją nerek.^[17]

Pacjenci w podeszłym wieku

W analizach farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych tygecykliny pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku a osobami młodszymi.^[18]

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tygecykliny u pacjentów pediatrycznych została zbadana w dwóch badaniach klinicznych:

• Pierwsze badanie: dzieci w wieku 8-16 lat (n=24), którym dożylnie podawano pojedyncze dawki (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg) w 30-minutowej infuzji.
• Drugie badanie: dzieci w wieku 8-11 lat, którym podawano wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg) dożylnie w 30-minutowej infuzji co 12 godzin.

^[19]

W żadnym z tych badań nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne przedstawiono w poniższej tabeli.^[20]

* AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12h po podaniu dawek wielokrotnych

^[21]

Docelowa wartość AUC0-12h u dorosłych pacjentów, po zastosowaniu zalecanego schematu dawkowania (dawka nasycająca 100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin), wynosi średnio 2500 ng•h/ml.^[22]

Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z obu badań wykazała, że czynnikiem determinującym klirens tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych jest masa ciała. Zalecany schemat dawkowania dla populacji pediatrycznej:

• Dzieci w wieku 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin)
• Młodzież w wieku 12 do <18 lat: 50 mg co 12 godzin

Taki schemat dawkowania prawdopodobnie zapewni ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych leczonych zgodnie z zatwierdzonym schematem dawkowania.^[23]

Należy zauważyć, że u kilkorga dzieci uczestniczących w badaniach zaobserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Z tego powodu należy zwracać szczególną uwagę na szybkość infuzji tygecykliny u pacjentów pediatrycznych.^[24]

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w klirensie tygecykliny pomiędzy mężczyznami i kobietami. Szacuje się jednak, że wartość AUC u kobiet jest około 20% większa niż u mężczyzn.^[25]

Rasa

Nie zaobserwowano różnic w klirensie tygecykliny w zależności od przynależności rasowej pacjentów.^[26]

Masa ciała

W analizach farmakokinetycznych nie wykazano znaczących różnic w wartościach klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała ani AUC u osób z różną masą ciała, w tym u pacjentów z masą ciała ≥125 kg. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była o 24% niższa w grupie pacjentów o masie ciała ≥125 kg. Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.^[27]