Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tigecycline Fresenius Kabi

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tygecykliny pozyskane zostały z różnorodnych badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych. Pozwalają one na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Tigecycline Fresenius Kabi przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach i psach zaobserwowano szereg zmian, gdy narażenie przekraczało 8-krotnie (u szczurów) oraz 10-krotnie (u psów) ekspozycję występującą po standardowych dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Oceny dokonano na podstawie parametru AUC (pole pod krzywą). Wśród głównych obserwowanych efektów znalazły się:²

• Zmiany w układzie immunologicznym – zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy
• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi
• Wpływ na szpik kostny – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego
• Działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy

Istotną obserwacją było to, że zaburzenia wywołane przez tygecyklinę miały charakter przemijający i ustępowały po 2 tygodniach od zakończenia leczenia.³ Jedynie u szczurów po 2 tygodniach leczenia odnotowano nieodwracalne przebarwienie kości.⁴

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Badania przedkliniczne wykazały, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i jest wykrywana w tkankach płodu.⁵ W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję zaobserwowano:⁶

• Zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików
• Opóźnienie procesu kostnienia u szczurów i królików
• Utratę płodów u królików

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa jest brak działania teratogennego tygecykliny zarówno u szczurów, jak i królików.⁷

Wpływ na płodność

Badania na szczurach wykazały, że tygecyklina nie wpływa na skuteczność krycia ani na płodność przy narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie AUC).⁸ Podobnie u samic szczura nie stwierdzono wpływu tygecykliny na jajniki ani na cykl płodności przy analogicznym poziomie narażenia.⁹

Przenikanie do mleka

Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina znakowana izotopem 14C szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji.¹⁰ Jednakże ze względu na ograniczoną biodostępność tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic otrzymujących ten antybiotyk jest minimalne lub nie występuje w ogóle.¹¹

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczość

Nie przeprowadzono długoterminowych badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, które obejmowałyby obserwację całego cyklu życia zwierząt.¹² Natomiast krótkoterminowe badania genotoksyczności dały wynik negatywny, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego leku.¹³

Reakcje nadwrażliwości i fotowrażliwość

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Reakcje te odnotowano u szczurów i psów, gdy narażenie przekraczało odpowiednio 14-krotnie (u szczurów) oraz 3-krotnie (u psów) narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi, oceniane na podstawie AUC.¹⁴

Ważnym aspektem bezpieczeństwa jest to, że u szczurów otrzymujących tygecyklinę nie zaobserwowano nadwrażliwości na światło.¹⁵