Właściwości farmakodynamiczne tygecykliny

Tygecyklina, substancja czynna leku Tigecycline Fresenius Kabi, jest zaliczana do grupy farmakoterapeutycznej antybiotyków glicylocyklinowych (kod ATC: J01AA12), stanowiąc nowoczesną pochodną tetracyklin o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. ¹

Mechanizm działania

Tygecyklina wykazuje działanie bakteriostatyczne poprzez hamowanie syntezy białek bakteryjnych. Mechanizm działania polega na wiązaniu się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego i blokowaniu przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu, co uniemożliwia wbudowywanie reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. ²

Badania wykazały, że podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym najmniejsze stężenie hamujące (MIC) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli. ³

Mechanizmy oporności

Tygecyklina posiada zdolność przełamywania dwóch głównych mechanizmów oporności na tetracykliny:

• ochrony rybosomu
• pompy usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (efflux)

Należy jednak zaznaczyć, że u szczepów Enterobacteriaceae opornych na minocyklinę obserwuje się oporność krzyżową na tygecyklinę, która wynika z aktywności pomp usuwających lek z komórki (pompy MDR – wielolekooporności). Nie występuje natomiast oporność krzyżowa między tygecykliną a większością innych grup antybiotyków, której mechanizm związany byłby z miejscem docelowego działania leku. ⁴

Tygecyklina wykazuje podatność na kodowane chromosomalnie wielolekowe pompy usuwające u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp.) charakteryzują się mniejszą wrażliwością na tygecyklinę w porównaniu do innych przedstawicieli Enterobacteriaceae. Obniżona wrażliwość w tych przypadkach przypisywana jest nadekspresji niespecyficznej pompy wielolekowej AcrAB. Podobnie zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii wiąże się z nadekspresją pompy AdeABC. ⁵

Wartości graniczne

Wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) przedstawiają się następująco:

Istotne jest podkreślenie, że tygecyklina wykazuje słabsze działanie in vitro wobec Proteus, Providencia i Morganella spp. ^{0,5 mg/l […] W warunkach in vitro tygecyklina wykazuje słabsze działanie na Proteus, Providencia i Morganella spp.”>6}

W przypadku bakterii beztlenowych, mimo istnienia dowodów klinicznych potwierdzających skuteczność tygecykliny przeciwko tym patogenom w mieszanych zakażeniach wewnątrzbrzusznych, nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC, parametrami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi a przebiegiem klinicznym. Z tego powodu nie określono granicznych wartości wrażliwości dla beztlenowców. Należy zwrócić uwagę, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów z rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i może przekraczać 2 mg/l. ⁷

Pomimo ograniczonych dowodów na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków, badania kliniczne wykazały odpowiedź na leczenie tygecykliną w przypadku mieszanych zakażeń wewnątrzbrzusznych z udziałem tych patogenów. ⁸

Spektrum przeciwbakteryjne

Wrażliwość drobnoustrojów na tygecyklinę może się różnić w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego podczas leczenia ciężkich zakażeń należy uwzględniać lokalne dane dotyczące oporności. W przypadku wątpliwości co do zastosowania produktu leczniczego w konkretnych typach zakażeń, ze względu na lokalny rozkład oporności, zaleca się konsultację ze specjalistą. ⁹

Spektrum przeciwbakteryjne tygecykliny obejmuje:

Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp.
• Staphylococcus aureus*
• Staphylococcus epidermidis
• Staphylococcus haemolyticus
• Streptococcus agalactiae*
• Grupa Streptococcus anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
• Streptococcus pyogenes*
• Paciorkowce grupy viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii*
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli*
• Klebsiella oxytoca*

Bakterie beztlenowe:

• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.
• Prevotella spp.

Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Burkholderia cepacia
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae*
• Klebsiella pneumoniae*
• Morganella morganii
• Proteus spp.
• Providencia spp.
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia

Bakterie beztlenowe:

• Grupa Bacteroides fragilis

Organizmy wykazujące oporność naturalną:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Pseudomonas aeruginosa

* Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu. ¹⁰

Wpływ na elektrofizjologię serca

W randomizowanym, czteroramiennym badaniu klinicznym z grupą kontrolną przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, obejmującym 46 zdrowych uczestników, przeprowadzono szczegółową analizę odstępu QTc. Nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 50 lub 200 mg. ¹¹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność tygecykliny u dzieci oceniano w otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.) u 39 pacjentów pediatrycznych w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI) lub powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI). Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni, z możliwością zmiany na antybiotyk doustny od 4. dnia terapii. ¹²

Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10–21 dni od podania ostatniej dawki produktu. Wyniki skuteczności w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT) przedstawiono w poniższej tabeli: ¹³

Przedstawione dane dotyczące skuteczności wymagają ostrożnej interpretacji z dwóch powodów: w badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków, a liczba uczestników była stosunkowo mała. ¹⁴