Interakcje leku
Thinban 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna leku Thinban, wchodzi w interakcje z wieloma lekami i substancjami, co może mieć istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w aspekcie ryzyka krwawienia. Warto podkreślić, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie został w pełni określony. W przypadku pacjentów pediatrycznych należy uwzględnić dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz zachować szczególną ostrożność opisaną w ostrzeżeniach.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Leki hamujące te szlaki mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu, co prowadzi do nasilenia działania farmakodynamicznego oraz zwiększonego ryzyka krwawienia.²

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp jak ketokonazol (400 mg raz na dobę) i rytonawir (600 mg dwa razy na dobę) powodują 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie średniego Cmax rywaroksabanu. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Thinban u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy.³

Umiarkowane inhibitory wpływają na stężenie rywaroksabanu w mniejszym stopniu:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja zwykle nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, jednak może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz P-gp – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt jest silniejszy – przy łagodnych zaburzeniach prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax, a przy umiarkowanych zaburzeniach do 2,0-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax.⁵
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁶
• Dronedaron – z uwagi na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawienia. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe ze względu na znacznie zwiększone ryzyko krwawienia.⁹

NLPZ i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub inhibitorami agregacji płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia:

• Naproksen (500 mg) stosowany jednocześnie z rywaroksabanem (15 mg) nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do nasilenia działań farmakodynamicznych.¹⁰
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) podawany jednocześnie z rywaroksabanem nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹¹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie powodował interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak u części pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹²

U pacjentów stosujących jednocześnie NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ leki te zwykle zwiększają ryzyko krwawienia.¹³

Interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi (SSRI/SNRI)

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) może zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych w grupach pacjentów jednocześnie przyjmujących te leki z rywaroksabanem obserwowano wyższy odsetek poważnych i klinicznie istotnych krwawień.¹⁴

Interakcje z warfaryną

Podczas zmiany leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę, obserwowano więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), z indywidualnymi wartościami INR dochodzącymi nawet do 12. Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był natomiast addytywny.¹⁵

W okresie zmiany leczenia zaleca się następujące podejścia:

• Podczas zmiany z warfaryny na rywaroksaban, do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ badania te nie są zaburzane przez warfarynę. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają jedynie działanie rywaroksabanu.¹⁶
• Podczas zmiany z rywaroksabanu na warfarynę, do oceny działania warfaryny można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.¹⁷

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁸

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia leku w osoczu:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu, co prowadzi do osłabienia działania farmakodynamicznego.¹⁹
• Inne silne induktory CYP3A4 jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) również mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.²⁰

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²¹

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje głównych izoform CYP, w tym CYP3A4.²²

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (PT, aPTT, HepTest), zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania leku polegający na hamowaniu aktywności czynnika Xa.²³

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie badania interakcji rywaroksabanu z alkoholem są ograniczone, należy rozważyć kilka ważnych aspektów klinicznych:

Wpływ na ryzyko krwawienia: Alkohol sam w sobie, szczególnie spożywany w większych ilościach, może wykazywać działanie przeciwpłytkowe i zaburzać funkcję płytek krwi. W połączeniu z rywaroksabanem, będącym lekiem przeciwzakrzepowym, może to teoretycznie prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego.

Potencjalny wpływ na metabolizm leku: Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie mogłoby zmniejszać stężenie rywaroksabanu w osoczu, podobnie jak inne induktory CYP3A4. Natomiast ostre spożycie dużych ilości alkoholu mogłoby teoretycznie hamować metabolizm rywaroksabanu poprzez konkurencję o enzymy CYP3A4.

Wpływ na funkcję wątroby: U pacjentów z chorobą wątroby związaną z alkoholem farmakokinetyka rywaroksabanu może być zmieniona, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka powikłań krwotocznych.

Zalecenia praktyczne:

• Pacjenci przyjmujący rywaroksaban powinni unikać nadmiernego spożycia alkoholu.
• Regularne, umiarkowane spożycie alkoholu powinno być omówione z lekarzem prowadzącym.
• Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
• W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi alkoholem, może być konieczne dostosowanie dawki lub rozważenie alternatywnego leczenia przeciwzakrzepowego.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi lekami