Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Thinban, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie przeciwzakrzepowe w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniające aspekty wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, jak również różnice farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Wchłanianie u pacjentów dorosłych

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest niemal całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem.²

W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg, pokarm nie wpływa na AUC ani na Cmax. Natomiast dla tabletek 20 mg przyjmowanych na czczo, biodostępność po podaniu doustnym wynosi 66%. Przyjmowanie rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku zwiększa średnią wartość AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym w takich warunkach. Z tego względu rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku, rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazuje proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczone uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze wzrostem dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁴

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zgłaszano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym mniejszej ekspozycji na lek.⁵

Biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następnie przyjętym płynnym posiłkiem była porównywalna z całą tabletką. Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te dotyczące biodostępności prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek.⁶

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku, z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnic w zakresie szybkości ani stopnia wchłaniania między formą tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej.⁷

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, dlatego bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet gdy przyjmowane są z posiłkiem. Rywaroksaban w dawce 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.⁸

Dystrybucja

Dystrybucja u pacjentów dorosłych

U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom również nie są dostępne. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja u pacjentów dorosłych

U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹¹

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹²

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹³

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu rywaroksabanu u dzieci nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom również nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁴

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 h u młodzieży do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 h i 1,6 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby zmiany dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁷

Różnice w masie ciała

U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). W tej populacji nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.¹⁸

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.¹⁹

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²⁰

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²¹

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²²

Thinban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²³

Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie.²⁵

Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- oraz 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie PT był odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony.²⁶

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania produktu Thinban u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując Thinban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²⁷

Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²) nie są dostępne.²⁸

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

Dane u pacjentów dorosłych

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu odpowiadające maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) µg/l.²⁹

Dane u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami zostały przedstawione w danych źródłowych.³⁰