Właściwości farmakodynamiczne leku Thinban

Rywaroksaban, substancja czynna leku Thinban, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, a dokładniej bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Thinban jest dostępny w postaci powlekanych tabletek 20 mg o charakterystycznym czerwonym kolorze i okrągłym kształcie (około 8 mm), z wytłoczeniem „T” na jednej stronie tabletki oraz „7R” na drugiej stronie.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban działa jako wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, charakteryzujący się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. W konsekwencji dochodzi do zahamowania zarówno wytwarzania trombiny, jak i powstawania zakrzepu. Warto podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowany czynnik II), a badania nie wykazały jego wpływu na płytki krwi.²

Efekt farmakodynamiczny

Działanie rywaroksabanu na organizm człowieka charakteryzuje się zależnością od dawki w zakresie hamowania aktywności czynnika Xa. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin do oznaczania PT, występuje ścisła korelacja między otrzymanym wynikiem a stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (współczynnik korelacji r wynosi 0,98). Należy zaznaczyć, że użycie innych odczynników może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników.³

Istotne jest, aby odczyt wartości PT podawać w sekundach. Nie należy stosować Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) dla rywaroksabanu, gdyż współczynnik ten jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie można go zastosować dla innych antykoagulantów.⁴

Wartości PT w różnych wskazaniach terapeutycznych

U pacjentów leczonych rywaroksabanem z powodu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w profilaktyce nawrotów tych schorzeń, wartości PT (mierzone z użyciem odczynnika Neoplastin) w 5/95 percentylach przedstawiają się następująco:

• Dla dawki 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę:
  • W czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalne działanie): 17-32 sekund
  • W najniższym punkcie (8-16 godzin po przyjęciu tabletki): 14-25 sekund
• Dla dawki 20 mg rywaroksabanu raz na dobę:
  • W czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalne działanie): 15-30 sekund
  • W najniższym punkcie (18-30 godzin po przyjęciu tabletki): 13-20 sekund

⁵

W przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru mózgu i zatorowości obwodowej, wartości PT (5/95 percentyle, odczynnik Neoplastin) kształtują się następująco:

• Dla dawki 20 mg raz na dobę:
  • W czasie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalne działanie): 14-40 sekund
  • W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu tabletki): 12-26 sekund
• Dla dawki 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek):
  • W czasie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalne działanie): 10-50 sekund
  • W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu tabletki): 12-26 sekund

⁶

Odwracanie działania farmakodynamicznego

W farmakologicznym badaniu klinicznym oceniano możliwość odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). Badano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut
• Czteroczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) – skracał PT o około 3,5 sekundy

Warto odnotować, że 3-czynnikowy PCC, pomimo mniejszego wpływu na PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu do 4-czynnikowego PCC.⁷

Inne badania krzepnięcia

Rywaroksaban wpływa również na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz na wynik testu HepTest w sposób zależny od dawki. Należy jednak podkreślić, że nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie ma konieczności monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem, natomiast w przypadku wskazania klinicznego istnieje możliwość pomiaru stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

U pacjentów pediatrycznych, podobnie jak u dorosłych, obserwuje się ścisłą korelację między wynikami testów PT (z odczynnikiem Neoplastin), aPTT oraz badania anty-Xa (z zastosowaniem skalibrowanego testu ilościowego) a stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Korelacja między badaniem anty-Xa a stężeniami w osoczu ma charakter liniowy, z nachyleniem bliskim 1, choć mogą wystąpić indywidualne rozbieżności – u niektórych pacjentów wartości anty-Xa mogą być większe lub mniejsze w porównaniu z odpowiadającymi im stężeniami w osoczu.⁹

W trakcie leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci i młodzieży nie jest wymagane rutynowe monitorowanie parametrów krzepliwości. Jeżeli jednak istnieje wskazanie kliniczne, stężenie rywaroksabanu można zmierzyć za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa, wyrażonych w μg/l. Stosując testy anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności. Warto podkreślić, że nie ustalono progu stężenia dla oceny skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁰