Właściwości farmakodynamiczne temozolomidu

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, z przypisanym kodem ATC: L01A X03. Jest to substancja o istotnym znaczeniu w leczeniu określonych typów nowotworów złośliwych ośrodkowego układu nerwowego.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem chemicznym należącym do grupy triazenów, który charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi. W środowisku o fizjologicznym pH przechodzi on szybką przemianę chemiczną, tworząc aktywny metabolit – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamid (MTIC). Główny mechanizm cytotoksycznego działania MTIC polega na alkilacji DNA, szczególnie w pozycji O⁶ guaniny oraz dodatkowo w pozycji N⁷. Proces ten prowadzi do uszkodzeń DNA, które najprawdopodobniej obejmują błędne mechanizmy naprawy powstałych adduktów metylowych, co skutkuje śmiercią komórki nowotworowej.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

Skuteczność kliniczna temozolomidu została potwierdzona w dużym randomizowanym badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 573 pacjentów. Zostali oni podzieleni na dwie grupy terapeutyczne: 287 osób przydzielono do grupy otrzymującej temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, natomiast 286 osób stanowiło grupę kontrolną, otrzymującą wyłącznie radioterapię.³

Protokół leczenia dla grupy otrzymującej terapię skojarzoną zakładał podawanie temozolomidu w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez okres radioterapii (42 dni, maksymalnie do 49 dni). Po zakończeniu radioterapii następowała 4-tygodniowa przerwa, po której pacjenci otrzymywali temozolomid w monoterapii w dawce 150-200 mg/m² pc. podawanej od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu, przez maksymalnie 6 cykli. U pacjentów otrzymujących temozolomid jednocześnie z radioterapią wymagana była profilaktyka przeciwko zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis jirovecii (PCP).⁴

W okresie obserwacji po zakończeniu badania, temozolomid zastosowano jako terapię ratującą życie u znacznej części pacjentów: 161 spośród 282 (57%) z grupy leczonej wyłącznie radioterapią oraz 62 spośród 277 (22%) z grupy, która otrzymywała wcześniej terapię skojarzoną temozolomidem z radioterapią.⁵

Analiza wyników wykazała istotną statystycznie przewagę schematu zawierającego temozolomid. Współczynnik ryzyka (HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (95% CI: 1,33-1,91) z wartością p < 0,0001 w teście logarytmicznym rang, co świadczy o znaczącej korzyści ze stosowania temozolomidu. Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej było wyraźnie wyższe w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (26%) w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie radioterapią (10%).<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p 6

Należy jednak zaznaczyć, że podgrupa pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70) nie odniosła porównywalnych korzyści z leczenia. W tej podgrupie zarówno ogólny czas przeżycia, jak i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, w tej grupie nie zaobserwowano niedającego się zaakceptować ryzyka związanego z terapią.⁷

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Skuteczność kliniczna temozolomidu w leczeniu pacjentów z glejakiem wielopostaciowym wykazującym progresję lub wznowę po zabiegu chirurgicznym i radioterapii została oceniona w dwóch istotnych badaniach klinicznych. Kwalifikowano do nich pacjentów w dobrym stanie ogólnym (stan według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70).⁸

Pierwsze badanie było nieporównawcze i objęło 138 pacjentów, spośród których 29% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Drugie badanie miało charakter randomizowany z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną (prokarbazyna) i obejmowało 225 pacjentów, z czego 67% było wcześniej leczonych chemioterapią z użyciem nitrozomocznika.⁹

W obu badaniach głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), który oceniano na podstawie badań obrazowych metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub obserwacji pogorszenia objawów neurologicznych.¹⁰

W badaniu nieporównawczym uzyskano następujące wyniki:¹¹

• PFS po 6 miesiącach wynosił 19%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji: 2,1 miesiąca
• Mediana ogólnego przeżycia: 5,4 miesiąca
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (na podstawie MRI): 8%

W badaniu randomizowanym z grupą kontrolną otrzymującą prokarbazynę wykazano wyraźną przewagę temozolomidu:¹²

• PFS po 6 miesiącach: 21% dla temozolomidu vs 8% dla prokarbazyny (p = 0,008)
• Mediana PFS: 2,89 miesiąca dla temozolomidu vs 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,0063)
• Mediana ogólnego przeżycia: 7,34 miesiąca dla temozolomidu vs 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,33)
• Odsetek pacjentów, którzy przeżyli 6 miesięcy: 60% dla temozolomidu vs 44% dla prokarbazyny (p = 0,019)

Szczególnie korzystny efekt terapii temozolomidem zaobserwowano u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, gdy ich stan ogólny według skali Karnofskiego wynosił 80 lub więcej.¹³

Analiza czasu do pogorszenia stanu neurologicznego oraz czasu do pogorszenia stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów) również wykazała przewagę temozolomidu nad prokarbazyną. Mediana czasów do progresji według tych kryteriów była od 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższa dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (p = < 0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 14

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

Skuteczność temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, została oceniona w wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu klinicznym fazy II. Uzyskano następujące wyniki:¹⁵

• PFS po 6 miesiącach: 46%
• Mediana PFS: 5,4 miesiąca
• Mediana całkowitego czasu przeżycia: 14,6 miesiąca

Analizując całą badaną populację (n=162) zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT), stwierdzono następujące odpowiedzi na leczenie:¹⁶

• Ogólny odsetek odpowiedzi: 35%, w tym:
  • 13 odpowiedzi całkowitych
  • 43 odpowiedzi częściowe
• Stabilizacja choroby: u 43 pacjentów
• Czas przeżycia wolny od objawów po 6 miesiącach: 44%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów: 4,6 miesiąca

Wyniki skuteczności były podobne dla całej populacji, niezależnie od charakterystyki histologicznej. Co istotne, uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu bez progresji choroby było ściśle powiązane z utrzymaniem lub poprawą jakości życia pacjentów.¹⁷

Dzieci i młodzież

Temozolomid był również badany w populacji pediatrycznej. W badaniach klinicznych podawano go doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom w wieku od 3 do 18 lat z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Profil tolerancji leku w populacji pediatrycznej był zbliżony do obserwowanego u dorosłych pacjentów.¹⁸