Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Temozolomide Glenmark

Lek Temozolomide Glenmark zawiera jako substancję czynną temozolomid w różnych dawkach (5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg), który jest związkiem alkilującym o specyficznych właściwościach farmakologicznych i toksykologicznych. Przedstawione poniżej dane przedkliniczne stanowią kompendium wiedzy na temat bezpieczeństwa stosowania tego preparatu, uzyskane na podstawie badań na modelach zwierzęcych.¹

Toksyczność ostra i przewlekła w badaniach na zwierzętach

Przeprowadzone zostały kompleksowe badania toksyczności na szczurach i psach o różnej długości ekspozycji na lek – obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podawanie leku z 23-dniową przerwą), 3 cykle oraz 6 cykli. W trakcie tych badań zidentyfikowano główne narządy i układy narażone na działanie toksyczne temozolomidu.²

Głównymi układami narażonymi na działanie toksyczne temozolomidu były:

• Szpik kostny – obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi, co wydaje się być czułym wskaźnikiem toksyczności temozolomidu
• Układ siateczkowo-śródbłonkowy – odnotowano zmiany o charakterze toksycznym
• Jądra – stwierdzono działania niepożądane dotyczące męskiego układu rozrodczego
• Układ pokarmowy – wykazano toksyczne oddziaływanie leku
• Siatkówka – obserwowano zwyrodnienie przy dawkach wyższych

Warto podkreślić, że przy podawaniu większych dawek temozolomidu, które okazały się śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów, występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość obserwowanych działań toksycznych miała charakter przemijający, za wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki.³

Jednakże należy zauważyć, że dawki powodujące zwyrodnienie siatkówki były równoważne dawkom śmiertelnym, a podobnych działań nie stwierdzono podczas badań klinicznych. Z tego względu uznano, że te dane nie mają istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Porównanie toksyczności międzygatunkowej

W badaniach przedklinicznych wykazano, że temozolomid charakteryzuje się wyższą toksycznością w stosunku do zwierząt laboratoryjnych niż do człowieka. Istotnym jest fakt, że dawka kliniczna stosowana u ludzi jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów, co wskazuje na węższe okno terapeutyczne w przypadku zwierząt.⁵

Zaobserwowano, że czułym wskaźnikiem toksyczności jest zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. Parametr ten może służyć do monitorowania toksyczności temozolomidu zarówno w kontekście badań przedklinicznych, jak i w praktyce klinicznej.⁶

Potencjał karcinogenny

W długoterminowym badaniu na szczurach obejmującym 6 cykli podawania leku zaobserwowano rozwój różnych rodzajów nowotworów, w tym:

• Rak piersi
• Rogowiak kolczystokomórkowy skóry
• Gruczolak podstawnokomórkowy

Interesującym jest fakt, że w analogicznych badaniach na psach nie zaobserwowano ani guzów, ani zmian przednowotworowych, co sugeruje różnice międzygatunkowe w podatności na karcinogenne działanie temozolomidu.⁷

Szczury wykazały szczególną wrażliwość na rakotwórcze działanie temozolomidu. Pierwsze guzy nowotworowe pojawiły się u nich już w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania leku. Obserwowany okres utajenia (latencji) jest wyjątkowo krótki, nawet porównując z innymi znanymi związkami alkilującymi.⁸

Potencjał genotoksyczny i teratogenny

Przeprowadzone badania wykazały, że temozolomid posiada właściwości:

• Embriotoksyczne – powodujące uszkodzenie lub śmierć zarodków
• Teratogenne – wywołujące wady rozwojowe płodu
• Genotoksyczne – uszkadzające materiał genetyczny

Potencjał genotoksyczny temozolomidu został potwierdzony w standardowych testach mutagenności. Wyniki testu Amesa (z wykorzystaniem bakterii Salmonella) oraz testów aberracji chromosomowych na ludzkich limfocytach krwi obwodowej (HPBL) wykazały pozytywną odpowiedź mutagenną, co potwierdza zdolność temozolomidu do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁹

Podsumowując, dane przedkliniczne wskazują na istotny potencjał toksyczny temozolomidu, który przejawia się głównie działaniem mielotoksycznym, a także potencjałem genotoksycznym, teratogennym i karcinogennym. Przy stosowaniu leku Temozolomide Glenmark należy uwzględnić te właściwości farmakologiczne i toksykologiczne, szczególnie w kontekście monitorowania parametrów hematologicznych podczas terapii u pacjentów.¹⁰