Właściwości farmakodynamiczne
Telmidon 40 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Telmidon

Telmidon należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09 DA07). Jest to produkt złożony zawierający telmisartan, który jest antagonistą receptora angiotensyny II, oraz hydrochlorotiazyd – diuretyk tiazydowy. Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co skutkuje większym obniżeniem ciśnienia krwi niż przy stosowaniu każdego składnika osobno. Podawany raz na dobę Telmidon wywołuje skuteczne i długotrwałe zmniejszenie ciśnienia tętniczego we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, dzięki czemu wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z tym receptorem. Receptor AT1 jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje działań agonistycznych w stosunku do receptora AT1, a jego wiązanie z receptorem jest długotrwałe.²

Ważną cechą telmisartanu jest selektywność – substancja ta nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Telmisartan wpływa na obniżenie stężenia aldosteronu w osoczu, nie hamuje aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Istotne jest również, że nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy, co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i jest mierzalne nawet do 48 godzin.⁴

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• zmniejszenia objętości osocza
• zwiększenia aktywności reniny w osoczu
• zwiększenia wydzielania aldosteronu
• zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

⁵

Jednoczesne podawanie telmisartanu zapobiega utracie potasu związanej z działaniem diuretyków poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Po zastosowaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalne działanie obserwuje się po około 4 godzinach, a efekt utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁶

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu staje się widoczne stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁷

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny, włącznie z ostatnimi 4 godzinami przed przyjęciem kolejnej dawki. Jest to potwierdzone pomiarami wykonanymi podczas największego i najmniejszego stężenia leku we krwi. W badaniach kontrolowanych placebo stosunek działania obserwowanego podczas największego stężenia do działania przy najmniejszym stężeniu wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁸

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna do leków z innych grup, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących go z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez występowania zjawiska odbicia (rebound hypertension). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu była znacznie mniejsza u pacjentów otrzymujących telmisartan niż u osób leczonych inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę.¹⁰

Skuteczność kliniczna preparatu Telmidon

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 687 pacjentów (ocenianych pod względem skuteczności), którzy nie reagowali na leczenie preparatem złożonym w dawce 80 mg+12,5 mg, zaobserwowano zwiększone działanie obniżające ciśnienie krwi przy stosowaniu dawki 80 mg+25 mg. Różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 2,7/1,6 mm Hg (SBP/DBP) w porównaniu do kontynuacji terapii dawką 80 mg+12,5 mg. W dalszej części badania z zastosowaniem dawki 80 mg+25 mg ciśnienie ulegało dalszemu obniżeniu, prowadząc do całkowitego zmniejszenia o 11,5/9,9 mmHg (SBP/DBP).¹¹

W analizie zbiorczej dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie zaślepionych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównujących telmisartan z hydrochlorotiazydem (80 mg+25 mg) z walsartanem z hydrochlorotiazydem (160 mg+25 mg) u 2121 pacjentów, wykazano znacznie większe działanie obniżające ciśnienie krwi dla kombinacji telmisartan/hydrochlorotiazyd – o 2,2/1,2 mm Hg (SBP/DBP) więcej niż w przypadku walsartanu z hydrochlorotiazydem.¹²

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawania obu leków na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badaniem objęto 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, TIA, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządów docelowych.¹³

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech grup: otrzymującej telmisartan 80 mg (n=8542), otrzymującej ramipryl 10 mg (n=8576) lub otrzymującej jednocześnie telmisartan 80 mg i ramipryl 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹⁴

Wyniki badania wykazały podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny wynosił 11,6% dla telmisartanu i 11,8% dla ramiprylu.¹⁵

Wykazano również porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem) [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], który był pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu HOPE porównującym ramipryl z placebo.¹⁶

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią. Co więcej, w grupie stosującej terapię skojarzoną zaobserwowano większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny. Dodatkowo, w tej grupie znacznie częściej występowały działania niepożądane takie jak hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu.¹⁷

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE, którzy spełniali pozostałe kryteria włączenia jak w badaniu ONTARGET. Pacjentów losowo przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowego leczenia. Średni okres obserwacji wyniósł 4 lata i 8 miesięcy.¹⁸

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie telmisartanu vs 17,0% w grupie placebo, współczynnik ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22].¹⁹

W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem) wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu do placebo [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).²⁰

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej występował kaszel oraz obrzęk naczynioruchowy niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast częściej raportowano niedociśnienie.²¹

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy u osób przyjmujących telmisartan w porównaniu do placebo: 0,70% vs 0,49% [ryzyko względne 1,43 (95% CI 1,00-2,06)]. Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa w grupie telmisartanu (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% CI 1,14-3,76)]. To zwiększenie częstości występowania posocznicy może być albo przypadkowe, albo związane z nieznanym dotąd mechanizmem.²²

Badania nad jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Szczegółowe informacje o badaniu ONTARGET zostały przedstawione wcześniej.²³

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu.²⁵

Wpływ hydrochlorotiazydu na ryzyko nowotworów skóry

Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że zmniejsza on ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wpływ produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest dotychczas poznany.²⁶

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi odpowiednio 1 430 833 i 172462 osób. Duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym współczynnikiem szans (OR) dla raka podstawnokomórkowego rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla raka kolczystokomórkowego rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁷

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z grupy kontrolnej, z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań stosowania telmisartanu z hydrochlorotiazydem we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w nadciśnieniu tętniczym.²⁹