Właściwości farmakokinetyczne leku Telmidon

Preparat Telmidon, zawierający jako substancje czynne telmisartan i hydrochlorotiazyd, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. W badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie obu substancji nie wpływa na ich indywidualną farmakokinetykę u zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Jego biodostępność zależy od dawki – przy dawce 40 mg wynosi 42%, natomiast przy dawce 160 mg wzrasta do 58%. Pokarm ma niewielki wpływ na wchłanianie telmisartanu, powodując zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po podaniu tabletki 40 mg oraz o około 19% po dawce 160 mg. Warto zauważyć, że już po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu jest podobne, niezależnie od tego czy lek był przyjęty na czczo czy po posiłku. To niewielkie zmniejszenie parametru AUC nie powinno wpływać na skuteczność terapeutyczną leku. Podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie wykazuje istotnej kumulacji w osoczu.²

Hydrochlorotiazyd podawany w preparacie Telmidon osiąga maksymalne stężenie po 1 do 3 godzin od podania doustnego. Na podstawie badań wydalania nerkowego ustalono, że całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi około 60%.³

Dystrybucja

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się on głównie z albuminą i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest znaczna i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe przenikanie substancji do tkanek. ^{99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując na dodatkowe przenikanie do tkanek.”>4}

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu – około 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji jest znacznie mniejsza niż telmisartanu i wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁵

Metabolizm

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo telmisartanu wykazano, że glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem występującym u ludzi, stanowiąc około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Co istotne, w procesie metabolizmu telmisartanu nie uczestniczy cytochrom P450.⁶

Hydrochlorotiazyd wyróżnia się brakiem metabolizmu w organizmie ludzkim. Jest on wydalany w formie niezmienionej.⁷

Eliminacja

Telmisartan jest eliminowany głównie przez przewód pokarmowy. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem ¹⁴C stwierdzono, że ponad 97% podanej dawki zostało wydalone z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości leku wykryto w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest wysoki i przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest długi i wynosi ponad 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi > 20 godzin.”>8}

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany prawie całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% dawki doustnej jest usuwane w ciągu pierwszych 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy niż telmisartanu i wynosi od 10 do 15 godzin.⁹

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka telmisartanu po podaniu doustnym ma charakter nieliniowy w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Oznacza to, że zwiększenie stężenia w osoczu (parametry Cmax i AUC) jest większe niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki. W przeciwieństwie do tego, hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.¹⁰

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę

Wiek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że parametry farmakokinetyczne telmisartanu nie różnią się istotnie u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami.¹¹

Płeć

Stwierdzono, że stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnie zwiększonej odpowiedzi na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w zależności od płci. Podobnie w przypadku hydrochlorotiazydu, mimo zaobserwowanej tendencji do większego stężenia w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, nie uznaje się tej różnicy za istotną klinicznie.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie ma istotnego wpływu na klirens telmisartanu. Na podstawie badań u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) ustalono, że nie ma konieczności dostosowywania dawki u tych pacjentów. Należy podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹³

W przeciwieństwie do telmisartanu, eliminacja hydrochlorotiazydu jest znacząco zależna od czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. Badania wykazały, że u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min, okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu ulega wydłużeniu. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacznie dłuższy i wynosi 34 godziny.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały istotne zmiany w farmakokinetyce telmisartanu. U tych pacjentów stwierdzono zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Warto jednak zauważyć, że okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁵

Porównanie parametrów farmakokinetycznych telmisartanu i hydrochlorotiazydu