Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku – wprowadzenie

W procesie oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego Telmidon (zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd) przeprowadzono szereg badań przedklinicznych. Istotnym jest fakt, że dla produktu złożonego o mocy 80 mg+25 mg nie prowadzono dodatkowych dedykowanych badań przedklinicznych, bazując na danych uzyskanych dla innych dawek tej kombinacji lekowej oraz badaniach poszczególnych substancji czynnych.¹

Badania przedkliniczne kombinacji telmisartanu i hydrochlorotiazydu

Przeprowadzone badania przedkliniczne oceniające jednoczesne podawanie telmisartanu i hydrochlorotiazydu u zwierząt laboratoryjnych (szczury i psy) z prawidłowym ciśnieniem tętniczym wykazały, że dawki powodujące narażenie porównywalne z klinicznymi dawkami terapeutycznymi nie powodowały żadnych dodatkowych efektów toksycznych, które nie byłyby wcześniej zaobserwowane podczas badań każdej z substancji podawanej oddzielnie.² Co istotne, obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach nie mają istotnego znaczenia w kontekście zastosowania terapeutycznego u ludzi.³

Charakterystyczne efekty toksykologiczne antagonistów receptora angiotensyny II

Dane toksykologiczne uzyskane z badań przedklinicznych antagonistów receptora angiotensyny II, w tym telmisartanu, wykazują podobny profil zmian, jaki obserwowano również w przypadku inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Do charakterystycznych efektów należą:⁴

• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów dotyczących krwinek czerwonych, w tym obniżenie poziomu erytrocytów, hemoglobiny i hematokrytu⁵
• Zmiany nerkowe – zaburzenia hemodynamiczne nerek objawiające się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi⁶
• Zmiany hormonalne – zwiększenie aktywności reniny w osoczu⁷
• Zmiany strukturalne w nerkach – hipertrofia lub hiperplazja komórek aparatu przykłębuszkowego⁸
• Zmiany w przewodzie pokarmowym – uszkodzenia śluzówki żołądka⁹

Mechanizmy zapobiegania uszkodzeniom żołądka

W badaniach przedklinicznych wykazano, że uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać poprzez doustne podawanie roztworów soli oraz izolację zwierząt w grupach.¹⁰ Obserwacja ta ma znaczenie w kontekście mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw działań niepożądanych leku.

Dodatkowe zmiany nerkowe

U psów, którym podawano telmisartan w badaniach przedklinicznych, zaobserwowano charakterystyczne zmiany strukturalne w nerkach w postaci rozszerzenia i zaniku kanalików nerkowych.¹¹ Uważa się, że działanie to jest bezpośrednio związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu jako antagonisty receptora angiotensyny II.¹²

Badania toksyczności reprodukcyjnej

W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie telmisartanu. Jednakże po zastosowaniu dawek toksycznych tej substancji obserwowano niekorzystny wpływ na rozwój noworodków, który objawiał się m.in. zmniejszoną masą ciała oraz opóźnionym czasem otwarcia oczu.¹³

Badania genotoksyczności i kancerogenności

Telmisartan

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu ani odpowiedniego działania klastogennego. Nie znaleziono również dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze tej substancji w badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach.¹⁴

Hydrochlorotiazyd

Badania przedkliniczne z użyciem hydrochlorotiazydu wykazały niejednoznaczne wyniki dotyczące potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego w niektórych modelach doświadczalnych.¹⁵ Jednakże wieloletnie doświadczenie kliniczne ze stosowaniem hydrochlorotiazydu u ludzi nie wykazało związku pomiędzy stosowaniem tego leku a zwiększoną częstością występowania nowotworów.¹⁶

Badania fetotoksyczności

Szczegółowe informacje dotyczące potencjalnej fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd zostały omówione w punkcie 4.6 charakterystyki produktu leczniczego.¹⁷