Specjalne ostrzeżenia
Telexer

Ryzyko krwotoku i specjalne środki ostrożności

Stosowanie dabigatranu eteksylanu (Telexer 150 mg) wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Należy mieć na uwadze, że podczas terapii krwawienie może wystąpić w każdym miejscu organizmu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu, a także obniżenie ciśnienia tętniczego krwi powinny skłonić do poszukiwania źródła krwawienia.¹

Postępowanie w przypadku zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia

U dorosłych pacjentów, u których wystąpi zagrażające życiu lub nieopanowane krwawienie, dostępny jest swoisty czynnik odwracający – idarucyzumab. Warto podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Inne opcje postępowania przy ciężkim krwawieniu obejmują:²

• Usunięcie dabigatranu na drodze hemodializy
• Podanie świeżej krwi pełnej lub osocza świeżo mrożonego
• Zastosowanie koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych)
• Podanie koncentratu rekombinowanego czynnika VIIa
• Przetoczenie płytek krwi

Czynniki ryzyka krwawienia

W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Istotnym czynnikiem jest także leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi (klopidogrel, kwas acetylosalicylowy) oraz niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ). Dodatkowo ryzyko zwiększa występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.³

Szczegółowe czynniki ryzyka krwawienia

Należy zwrócić uwagę, że dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, jednakże może ono zwiększać ryzyko krwawienia.⁴

Środki ostrożności i monitorowanie

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Przed wdrożeniem terapii dabigatranem eteksylanu u pacjentów z uszkodzeniami, schorzeniami, zabiegami i/lub leczeniem farmakologicznym zwiększającym ryzyko dużego krwawienia (np. NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI) konieczna jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka. Lek należy podawać tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko krwawienia.⁵

W przypadku dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym, dostępne dane kliniczne są ograniczone. U tych pacjentów dabigatran eteksylanu można podawać wyłącznie po dokładnej ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka.⁶

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Przez cały okres leczenia dabigatranem eteksylanu zalecana jest ścisła obserwacja pacjenta pod kątem potencjalnych objawów krwawienia lub niedokrwistości, szczególnie przy współwystępowaniu czynników ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów P-gp, takich jak werapamil, amiodaron, chinidyna lub klarytromycyna, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz w przypadku wystąpienia krwawienia.⁷

Dokładne monitorowanie objawów krwawienia zalecane jest również u pacjentów jednocześnie leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).⁸

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać w następujących sytuacjach:⁹

• Wystąpienie ostrej niewydolności nerek
• Wystąpienie silnego krwawienia – w takim przypadku należy określić źródło krwawienia i rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI). U dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych w informacji o produkcie leczniczym dla inhibitorów pompy protonowej.¹⁰

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że rutynowe monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu eteksylanu nie jest konieczne, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na lek, zwłaszcza w obecności dodatkowych czynników ryzyka.¹¹

Do przydatnych testów w ocenie działania przeciwzakrzepowego należą:

• Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT)
• Ekarynowy czas krzepnięcia (ECT)
• Czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT)

Uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami. U pacjentów stosujących dabigatran eteksylanu badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.¹²

Progowe wartości badań krzepnięcia wskazujące na zwiększone ryzyko krwawienia

Powyższe wartości dotyczą wskazań: prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków oraz ZŻG/ZP.¹³

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Zastosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.¹⁴

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanu, którzy są poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. W związku z tym zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego przerwania terapii dabigatranem.¹⁵

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Nie ma także konieczności przerywania leczenia dabigatranem eteksylanu (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.¹⁶

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

W przypadku zabiegów w trybie nagłym lub pilnych należy tymczasowo przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Należy zaznaczyć, że odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko zakrzepicy wynikającej z choroby podstawowej.¹⁷

Leczenie dabigatranem eteksylanu można wznowić 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.¹⁸

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

W przypadku stanów podostrych należy tymczasowo przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić o co najmniej 12 godzin od podania ostatniej dawki. Jeśli zabiegu nie można opóźnić, należy mieć świadomość zwiększonego ryzyka krwawienia i rozważyć stosunek tego ryzyka do stopnia pilności zabiegu.¹⁹

Planowe zabiegi chirurgiczne

W przypadku planowych zabiegów chirurgicznych lub inwazyjnych zaleca się przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu co najmniej 24 godziny przed procedurą. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania leku na 2-4 dni przed zabiegiem.²⁰

Poniżej przedstawiono zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów, w zależności od czynności nerek:

Dla dzieci i młodzieży obowiązują następujące zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi:²¹

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu.²²

Pacjenci poddawani takim zabiegom wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.²³

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.²⁴

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.²⁵

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu są ograniczone, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tej grupy chorych.²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych przekraczającą 2-krotnie górną granicę normy. Ze względu na brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji, stosowanie dabigatranu eteksylanu nie jest zalecane w tej grupie pacjentów.²⁷

Przeciwwskazaniami do stosowania produktu są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia.²⁸

Interakcje lekowe

Interakcja z induktorami P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z induktorami P-glikoproteiny (P-gp), ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia dabigatranu w osoczu i w konsekwencji osłabienia działania przeciwzakrzepowego.²⁹

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których terapia doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się ze zwiększoną liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu do leczenia antagonistami witaminy K.³⁰

Ryzyko zawału mięśnia sercowego

W badaniu III fazy RE-LY (dotyczącym prewencji udarów mózgu w migotaniu przedsionków) całkowity roczny odsetek zawałów mięśnia sercowego (MI) wynosił 0,82%, 0,81% oraz 0,64% odpowiednio u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylanu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę. Oznacza to zwiększenie ryzyka względnego przy stosowaniu dabigatranu w porównaniu do warfaryny o 29% i 27%.³¹

Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach pacjentów (przy porównywalnym ryzyku względnym):³²

• Pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego
• Pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca < 40%
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy (ASA) plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.³³

W trzech badaniach fazy III dotyczących zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) kontrolowanych czynnym leczeniem, wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylanu niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% vs. 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY (w tym przypadku wzrost był statystycznie istotny, p=0,022).³⁴

W badaniu RE-SONATE, porównującym dabigatran eteksylanu do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylanu i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%.³⁵

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich i zatorowością płucną (ZŻG/ZP) oraz z czynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.³⁶

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.³⁷