Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu, substancji czynnej preparatu Telexer, zostały uzyskane w ramach szeregu konwencjonalnych badań obejmujących ocenę farmakologiczną bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczność. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami. ¹

Efekty farmakodynamiczne w badaniach toksyczności

Obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym efekty działania dabigatranu eteksylanu były przede wszystkim związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym substancji czynnej. Mechanizm działania przeciwzakrzepowego dabigatranu przy zwiększonej ekspozycji prowadził do obserwowanych efektów toksycznych. ²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Efekt ten manifestował się zmniejszoną liczbą zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększeniem częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem. Efekty te wystąpiły po zastosowaniu dawki 70 mg/kg, co odpowiada 5-krotnemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu do wartości obserwowanych u pacjentów. ³

U szczurów i królików, którym podawano dawki toksyczne dla matek (stanowiące od 5- do 10-krotności poziomu ekspozycji w osoczu obserwowanego u pacjentów), stwierdzono:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Obniżenie przeżywalności płodów
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

Powyższe obserwacje sugerują potencjalne działanie teratogenne dabigatranu eteksylanu w wysokich dawkach. ⁴

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach, które były toksyczne dla samic. Ekspozycja na dabigatran w tych przypadkach odpowiadała poziomowi 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem. ⁵

Badania toksyczności u młodych osobników

Przeprowadzono specjalne badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar, które wykazały, że umieralność w tej grupie była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienia obserwowano u dorosłych zwierząt. ⁶

Mechanizm śmiertelności zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów jest prawdopodobnie związany z dwoma czynnikami:

1. Nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu
2. Siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego

Warto podkreślić, że dane z badań toksyczności na młodych osobnikach nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani żadnej specyficznej toksyczności występującej wyłącznie u młodych zwierząt, co może mieć znaczenie przy stosowaniu leku u pediatrycznych grup pacjentów. ⁷

Ocena potencjału rakotwórczego

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego dabigatranu eteksylanu przeprowadzono długoterminowe badania toksykologiczne, obejmujące cały okres życia szczurów i myszy. W badaniach tych podawano maksymalne dawki sięgające 200 mg/kg. Uzyskane wyniki nie dostarczyły dowodów wskazujących na kancerogenne właściwości dabigatranu, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku. ⁸

Wpływ na środowisko

Badania stabilności środowiskowej wykazały, że dabigatran, będący czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku. Informacja ta ma znaczenie dla oceny potencjalnego wpływu substancji na ekosystem. ⁹