Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylanu (substancja czynna leku Telexer) jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, stanowiącego aktywną postać w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny u zdrowych ochotników

Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u zdrowych ochotników, profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia, z osiągnięciem stężenia maksymalnego (C_max) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

Wchłanianie leku wykazuje pewne specyficzne cechy w zależności od sytuacji klinicznej. W badaniach pooperacyjnych zaobserwowano, że wchłanianie dabigatranu eteksylanu po 1-3 godzinach od zabiegu jest względnie powolne w porównaniu do zdrowych ochotników. Charakteryzuje się ono jednostajnym przebiegiem zmian stężenia, bez dużych wartości maksymalnych w osoczu. W okresie pooperacyjnym produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania, co wynika z wpływu takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego.³

Dodatkowe badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje zazwyczaj wyłącznie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran jest wchłaniany szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Wpływ pokarmu i postaci farmaceutycznej

Pokarm nie wpływa na całkowitą dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia (C_max) w osoczu o 2 godziny. Zarówno C_max jak i AUC (pole pod krzywą stężenia) wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki.⁵

Integralność kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) ma istotne znaczenie dla biodostępności leku. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może zwiększyć biodostępność produktu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z preparatem w postaci kapsułek. Dlatego należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności leku.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 34-35%, niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁷

Metabolizm

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu prowadzono po podaniu pojedynczej dawki dożylnej znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Dabigatran jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z moczem (85%), a jedynie 6% podanej dawki jest wydalane z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności w ciągu 168 godzin od podania wahał się od 88 do 94% podanej dawki.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu z tworzeniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszają się w sposób dwuwykładniczy. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po wielokrotnym podaniu leku, okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od zastosowanej dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Czynność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu była około 2,7 razy większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹²

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹³

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), otrzymujących dabigatran eteksylanu w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a maksymalnego stężenia (po 2 godzinach) – 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁴

Wpływ hemodializy

Badania hemodializy przeprowadzono u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Podczas 4-godzinnej dializy (tempo przepływu dializatu 700 mL/minutę, przepływ krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę) usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę. Wraz ze zmniejszającym się stężeniem dabigatranu malało jego działanie przeciwzakrzepowe, a sama dializa nie wpływała na stosunek PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika).¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów z migotaniem przedsionków

W badaniu RE-LY mediana klirensu kreatyniny (CrCL) wynosiła 68,4 mL/minutę, przy czym u 45,8% pacjentów wartość CrCL wynosiła między 50 a 80 mL/minutę. U osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynności nerek (CrCL ≥ 80 mL/minutę). ^{50 – 16}

Farmakokinetyka u pacjentów z zakrzepicą żylną

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/minutę. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL 50-80 mL/minutę), a u 4,5% umiarkowane zaburzenia (CrCL 30-50 mL/minutę). U tych pacjentów stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów z CrCL > 80 mL/minutę. Podobne wartości CrCL zaobserwowano w badaniu RE-COVER II. ^{50 – 80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>17}

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. W tych badaniach 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL między 50 a 80 mL/minutę, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/minutę. ^{50 – 18}

Wiek

Badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na dabigatran (AUC) jest o 40-60% większa, a stężenie maksymalne (C_max) o ponad 25% wyższe w porównaniu do osób młodszych. Wpływ wieku na ekspozycję potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie zaobserwowano o około 31% wyższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat, w porównaniu do pacjentów w wieku 65-75 lat.<sup data-drug="Telexer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmₐₓ o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 19

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 osób z grupy kontrolnej.²⁰

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość uczestników badań (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, gdzie nie obserwowano wyraźnych różnic w ekspozycji na lek. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i 21}

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne dabigatranu było średnio 30% wyższe niż u mężczyzn. Różnica ta nie wymaga modyfikacji dawkowania.²²

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu pomiędzy pacjentami różnego pochodzenia etnicznego: rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²³

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania u dzieci i młodzieży prowadziło do ekspozycji zbliżonej do obserwowanej u osób dorosłych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do <2 lat, 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do <12 lat oraz 99,1 ng/mL u dzieci i młodzieży w wieku od 12 do <18 lat.<sup data-drug="Telexer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 24

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Potwierdziły to badania in vivo przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).²⁵