Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Tadilecto, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Wykazuje on złożone działanie na poziomie molekularnym i tkankowym, co przekłada się na jego efektywność kliniczną.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania tadalafilu jest selektywne i odwracalne hamowanie fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu specyficznego dla cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil wzmacnia ten efekt, co skutkuje relaksacją mięśni gładkich i zwiększonym napływem krwi do tkanek członka, umożliwiając wystąpienie erekcji. Istotne jest, że lek nie wywołuje erekcji bez jednoczesnej stymulacji seksualnej.²

Zahamowanie PDE5 wpływa również na stężenie cGMP w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza oraz w naczyniach krwionośnych zaopatrujących te narządy. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co może wyjaśniać skuteczność tadalafilu w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Mechanizm ten jest prawdopodobnie wzmacniany przez hamowanie aktywności nerwu aferentnego pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Specyficzność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Ta specyficzność jest kluczowa dla profilu działania i bezpieczeństwa leku:

• Tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach
• Tadalafil wykazuje ponad 10 000-krotnie większą aktywność wobec PDE5 niż PDE3 – enzymu istotnego dla kurczliwości mięśnia sercowego
• Względem PDE6 (enzymu siatkówki odpowiedzialnego za odbieranie bodźców świetlnych) tadalafil jest około 700 razy bardziej selektywny dla PDE5
• Lek wykazuje ponad 10 000-krotnie większą aktywność wobec PDE5 niż wobec enzymów od PDE7 do PDE10

Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż minimalizuje ryzyko działań niepożądanych związanych z hamowaniem innych fosfodiesteraz, szczególnie PDE3, której blokowanie mogłoby niekorzystnie wpływać na funkcję serca.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Wpływ na parametry fizjologiczne

Wpływ na układ krążenia

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie powoduje istotnych klinicznie zmian ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo. Obserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie wartości:

• W pozycji leżącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 1,6/0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej – średnie maksymalne zmniejszenie o 0,2/4,6 mm Hg

Co istotne, tadalafil nie wpływa w sposób istotny na częstość akcji serca, co potwierdza jego korzystny profil bezpieczeństwa kardiologicznego.⁵

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na funkcje wzrokowe nie zaobserwowano zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) przy zastosowaniu standardowego 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Obserwacja ta potwierdza niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 obecnej w siatkówce oka. W badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (występowały u mniej niż 0,1% pacjentów), co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo leku w odniesieniu do funkcji wzrokowych.<sup data-drug="Tadilecto" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (6

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na funkcje rozrodcze u mężczyzn:

• Badanie z dawką 10 mg stosowaną codziennie przez 6 miesięcy
• Dwa badania z dawką 20 mg (jedno trwające 6 miesięcy, drugie 9 miesięcy)

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników. Jednakże badacze ocenili, że zmiany te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Co istotne, pozostałe parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH), pozostały niezmienione.⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, z których najważniejsze obejmują:

Badania dotyczące przyjmowania doraźnego

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 pacjentów ambulatoryjnych wykazano, że tadalafil stosowany doraźnie (w razie potrzeby):

• Istotnie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od zażycia
• Umożliwia uzyskanie i utrzymanie erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego już po 16 minutach od przyjęcia leku

Te cechy wyróżniają tadalafil spośród innych inhibitorów PDE5, umożliwiając większą spontaniczność aktywności seksualnej.⁸

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 – placebo), tadalafil w dawkach 10 mg lub 20 mg (dostosowywanych według potrzeb pacjenta) wykazał istotną statystycznie skuteczność. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 48% w grupie tadalafilu w porównaniu z 17% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność leku także w leczeniu zaburzeń erekcji o etiologii neurogennej.⁹

Badania dotyczące stosowania codziennego

Przeprowadzono trzy badania oceniające skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. W badaniach uczestniczyło 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, ze zróżnicowanymi etnicznie populacjami, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii.¹⁰

Wyniki tych badań wykazały wysoką skuteczność tadalafilu stosowanego codziennie:

• W dwóch podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg oraz 50% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% dla placebo
• W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 41% i 46% dla tadalafilu 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% dla placebo

Warto podkreślić, że większość uczestników tych badań wykazywała wcześniej prawidłową odpowiedź na inhibitory PDE5 stosowane doraźnie.¹¹

W dodatkowym badaniu z udziałem 217 pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali inhibitorów PDE5, przydzielonych losowo do grupy przyjmującej tadalafil 5 mg raz na dobę lub placebo, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie tadalafilu i 52% w grupie placebo. Wynik ten potwierdza skuteczność leku również u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni tą grupą leków.¹²

Skuteczność w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) została oceniona w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi BPH.¹³

Efektywność terapii oceniano za pomocą międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS). Wyniki wykazały znaczącą poprawę w porównaniu z placebo:

Istotne jest, że poprawa wyników w skali IPSS wystąpiła już po pierwszym tygodniu leczenia, co wskazuje na szybki początek działania terapeutycznego.¹⁴

W jednym z badań, oprócz tadalafilu i placebo, stosowano także tamsulozynę w dawce 0,4 mg jako aktywny komparator. Poprawa wyników w skali IPSS wynosiła:

• Tadalafil 5 mg: -6,3
• Tamsulozona 0,4 mg: -5,7
• Placebo: -4,2

Wyniki te sugerują co najmniej porównywalną skuteczność tadalafilu z tamsulozyną, która jest standardowym lekiem w terapii BPH.¹⁵

Terapia skojarzona zaburzeń erekcji i BPH

Szczególnie istotne są wyniki badania oceniającego skuteczność tadalafilu w jednoczesnym leczeniu zaburzeń erekcji oraz łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjentów, u których współistnieją oba schorzenia. W badaniu tym wykazano, że tadalafil w dawce 5 mg skutecznie łagodzi objawy obu chorób:

• Poprawa erekcji mierzona kwestionariuszem IIEF: 6,5 punktu dla tadalafilu vs 1,8 punktu dla placebo
• Poprawa objawów BPH w skali IPSS: -6,1 punktu dla tadalafilu vs -3,8 punktu dla placebo
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia: 71,9% dla tadalafilu vs 48,3% dla placebo

Wyniki te wskazują, że tadalafil może być skutecznym rozwiązaniem dla pacjentów z współwystępującymi zaburzeniami erekcji i BPH, co stanowi znaczącą korzyść kliniczną.¹⁶

W otwartej fazie przedłużenia jednego z badań wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana w 12. tygodniu utrzymywała się przez następny rok leczenia tadalafilem w dawce 5 mg, co potwierdza długotrwałą skuteczność terapii.¹⁷

Skuteczność w populacji pediatrycznej

W pojedynczym badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) oceniano skuteczność tadalafilu. Badanie miało formę randomizowanej, kontrolowanej placebo próby klinicznej prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.¹⁸

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres, w którym pacjenci otrzymywali:

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• Placebo

Głównym punktem końcowym badania była zmiana wyniku testu 6-minutowego marszu (6MWD). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej tym parametrem. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48. tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p = 0,538 vs placebo)

Dodatkowo, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu.¹⁹

Pomimo braku skuteczności, profil bezpieczeństwa stosowania tadalafilu w tej grupie pacjentów był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa tego leku oraz oczekiwanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego tadalafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że lek nie jest wskazany do stosowania u pacjentów pediatrycznych w tym wskazaniu.²¹