Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji tadalafilu stosowano dawki 10 mg i/lub 20 mg. Należy podkreślić, że w przypadku stosowania większych dawek tadalafilu nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji, które nie zostały wykryte w badaniach wykorzystujących wyłącznie dawkę 10 mg¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a maksymalne stężenie tadalafilu (Cmax) o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Wyższe dawki ketokonazolu (400 mg na dobę) powodowały czterokrotne zwiększenie ekspozycji na tadalafil (20 mg) oraz wzrost Cmax o 22%².

Istotne interakcje stwierdzono również dla rytonawiru (inhibitor proteazy stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Rytonawir powodował dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Inne inhibitory proteazy, takie jak sakwinawir oraz inne inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w połączeniu z tadalafilem, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych³.

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni zbadane. Istnieje więc możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez mechanizm hamowania nośników⁴.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, jako induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o znaczące 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do redukcji skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie został określony. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych udowodniono, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila przeciwnadciśnieniowe działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania wykazały, że interakcje między tadalafilem a nitrogliceryną utrzymują się ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy zastosowanie azotanów jest konieczne ze względów medycznych, można je podać dopiero po upływie minimum 48 godzin po przyjęciu tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim i z monitorowaniem czynności układu krążenia⁶.

Produkty lecznicze przeciwnadciśnieniowe

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje tadalafilu z doksazosyną (produkt blokujący receptory α-adrenergiczne). Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie przeciwnadciśnieniowe tego α-adrenolityka. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do objawów, w tym omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych⁷.

W przypadku alfuzosyny i tamsulozyny nie obserwowano takich działań w badaniach interakcji z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek produkty lecznicze blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno rozpoczynać się od najmniejszej dawki, którą następnie stopniowo się dostosowuje⁸.

W badaniach klinicznych oceniano potencjał tadalafilu do nasilania hipotensyjnego działania różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych, w tym produktów blokujących kanały wapniowe (amlodypina), inhibitorów konwertazy angiotensyny – ACE (enalapryl), leków blokujących receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowych leków moczopędnych (bendroflumetiazyd) oraz produktów blokujących receptory angiotensyny II. Tadalafil (w dawce 10 mg, a w przypadku badań z blokerami receptorów angiotensyny II i amlodipiną – 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z badanymi grupami leków⁹.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj jest niewielkie i nie ma znaczenia klinicznego (z wyjątkiem produktów leczniczych blokujących receptory α-adrenergiczne). W badaniach klinicznych nie wykazano różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci powinni być jednak poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia tętniczego w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹⁰.

Riocyguat

Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. W badaniach klinicznych udowodniono, że riocyguat potęguje działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów PDE5, jednocześnie nie wykazując korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia¹¹.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym jednoczesne stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg z placebo stosowanym z finasterydem w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania oceniającego interakcje farmakologiczne tadalafilu z inhibitorami 5-alfa-reduktazy, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków¹².

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym tadalafil w dawce 10 mg podawano jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (o 3,5 uderzeń/minutę). Chociaż to działanie jest niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych¹³.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Można również oczekiwać podobnego zwiększenia biodostępności przy doustnym podaniu terbutaliny, choć kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało w pełni wyjaśnione¹⁴.

Substraty CYP2C9 i leki przeciwzakrzepowe

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) R-warfaryny i S-warfaryny (substratów CYP2C9) oraz nie wpływa na powodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego¹⁵.

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie powoduje również zwiększenia wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy¹⁶.

Produkty lecznicze przeciwcukrzycowe

Nie przeprowadzono dotychczas szczegółowych badań oceniających interakcje tadalafilu z produktami leczniczymi przeciwcukrzycowymi¹⁷.

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Również nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Spożycie alkoholu w badaniach było zaplanowane tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny)¹⁸.

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc. lub około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu¹⁹.

Istotne jest również, że tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁰.

Wpływ tadalafilu na leki metabolizowane przez cytochrom P450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil w sposób klinicznie znaczący wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²¹.

Tabela interakcji lekowych tadalafilu