Właściwości farmakodynamiczne
Tadaxin 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Tadaxin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jest to selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania tadalafilu opiera się na hamowaniu aktywności enzymu PDE5, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej, gdy dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu.¹

Zwiększenie stężenia cGMP powoduje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co prowadzi do powstania erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania terapeutycznego w przypadku braku stymulacji seksualnej, co jest istotną informacją kliniczną.²

Wielokierunkowe działanie tadalafilu

Wpływ hamowania aktywności PDE5 na stężenie cGMP nie ogranicza się wyłącznie do ciał jamistych prącia. Efekt ten obserwuje się również w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza moczowego oraz w naczyniach doprowadzających krew do tych narządów. Relaksacja mięśni gładkich naczyniowych zwiększa przepływ krwi, co może wyjaśniać mechanizm łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Ten naczyniowy efekt prawdopodobnie jest wzmacniany przez hamowanie aktywności nerwu doprowadzającego pęcherza oraz przez bezpośrednią relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność tadalafilu wobec izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro potwierdziły, że tadalafil wykazuje wysoką selektywność wobec izoenzymu PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń, narządów trzewnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku.⁴

Szczególnie istotna z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii jest wysoka selektywność tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami z tej rodziny:

• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>5}
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych – co ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa kardiologicznego, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na czynność skurczową mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na czynność skurczową mięśnia sercowego.”>6}
• Tadalafil działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych, co ma znaczenie dla minimalizacji potencjalnych działań niepożądanych dotyczących widzenia⁷
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>8}

Wpływ tadalafilu na parametry hemodynamiczne

W badaniach klinicznych na zdrowych ochotnikach tadalafil, w porównaniu z placebo, nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. Średnie maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej wynosiło 1,6/0,8 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe), a w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Nie zaobserwowano również istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁹

Wpływ tadalafilu na narząd wzroku

W specjalistycznych badaniach oceniających wpływ tadalafilu na narząd wzroku nie stwierdzono zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego i zielonego) przy użyciu standardowego 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te są zgodne z profilem farmakologicznym tadalafilu, który charakteryzuje się niskim powinowactwem do izoenzymu PDE6 (występującego w siatkówce) w porównaniu z PDE5.¹⁰

Dane z badań klinicznych potwierdzają, że zaburzenia widzenia barwnego podczas stosowania tadalafilu były rzadkie i występowały z częstością poniżej 0,1%.<sup data-drug="Tadaxin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zaburzeniach widzenia barw były rzadkie (11

Wpływ tadalafilu na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne analizujące potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na parametry nasienia:

• Jedno badanie z zastosowaniem dawki 10 mg tadalafilu trwające 6 miesięcy¹²
• Dwa badania z zastosowaniem dawki 20 mg tadalafilu: jedno trwające 6 miesięcy i jedno 9 miesięcy¹³

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników podczas stosowania tadalafilu, jednak te zmiany najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Nie obserwowano wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).¹⁴

Skuteczność kliniczna tadalafilu

Skuteczność w zaburzeniach erekcji

Skuteczność tadalafilu stosowanego doraźnie w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów. Wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego w okresie do 36 godzin od zażycia leku. Co szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia tadalafilu.¹⁵

Skuteczność tadalafilu wykazano również w szczególnej populacji pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 takich pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo) tadalafil istotnie poprawiał zdolność do erekcji. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta dla tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z zaledwie 17% w grupie placebo.¹⁶

Tadalafil w dawkowaniu raz na dobę

W celu oceny skuteczności tadalafilu stosowanego raz na dobę przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. Zastosowano dawki 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.¹⁷

Wyniki badań potwierdziły skuteczność terapeutyczną tadalafilu w dawkowaniu raz na dobę:

• W dwóch podstawowych badaniach w populacji ogólnej średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił odpowiednio 57% i 67% dla tadalafilu w dawce 5 mg, 50% dla tadalafilu w dawce 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% w przypadku placebo¹⁸
• W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi cukrzycą średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% i 46% odpowiednio dla tadalafilu w dawce 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo¹⁹

Większość uczestników tych trzech badań wykazywała wcześniej prawidłową odpowiedź na inhibitory PDE5 stosowane doraźnie. W dodatkowym badaniu przeprowadzonym wśród 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub placebo, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie tadalafilu i 52% w grupie placebo.²⁰

Skuteczność w łagodnym rozroście gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) została potwierdzona w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi BPH. Podstawowym parametrem oceny skuteczności była zmiana wyniku w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS, ang. International Prostate Symptoms Score).²¹

Poprawa wyników w skali IPSS dla tadalafilu w dawce 5 mg w czterech badaniach była znacząca i wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 punktu, w porównaniu z -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2 punktu w grupach placebo. Istotne jest, że poprawa wyników w skali IPSS była obserwowana już po pierwszym tygodniu terapii.²²

W jednym z badań, oprócz tadalafilu i placebo, stosowano również tamsulosynę w dawce 0,4 mg jako aktywny komparator. W tym badaniu poprawa wyników w skali IPSS wynosiła -6,3 dla tadalafilu w dawce 5 mg, -5,7 dla tamsulosyny i -4,2 dla placebo.²³

Terapia skojarzona zaburzeń erekcji i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

W jednym z badań oceniano jednoczesne leczenie zaburzeń erekcji oraz zmniejszenie nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjentów cierpiących na oba te schorzenia. Zaobserwowano poprawę zarówno w zakresie erekcji ocenianej za pomocą Międzynarodowego Wskaźnika Funkcji Erekcyjnej (IIEF, ang. International Index of Erectile Function), jak i zmniejszenie objawów BPH mierzonych w skali IPSS. Poprawa wyniku IIEF wynosiła 6,5 punktu, a zmniejszenie wyniku IPSS -6,1 punktu w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 5 mg, w porównaniu z 1,8 i -3,8 punktu dla placebo.²⁴

Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w tym badaniu wynosił 71,9% przy stosowaniu tadalafilu w dawce 5 mg oraz 48,3% w przypadku placebo, co potwierdza wysoką skuteczność tadalafilu w jednoczesnym leczeniu obu schorzeń.²⁵

Trwałość efektu terapeutycznego

Długotrwałe utrzymywanie się działania terapeutycznego tadalafilu oceniano w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań. Wykazano, że poprawa wyniku w skali punktowej IPSS, która była obserwowana po 12 tygodniach leczenia, utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.²⁶

Stosowanie tadalafilu u dzieci i młodzieży

W pojedynczym badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) nie wykazano skuteczności tadalafilu. Badanie miało charakter randomizowany, kontrolowany placebo, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby w 3 równoległych grupach.²⁷

W badaniu wzięło udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do jednej z trzech grup otrzymujących:

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• Placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD, ang. 6 minute walk distance). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej za pomocą tego testu. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48. tygodniu wynosiła:²⁸

Nie wykazano również skuteczności tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Profil bezpieczeństwa tadalafilu w badanej grupie dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy był zasadniczo zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz z działaniami niepożądanymi przewidywanymi w tej populacji pacjentów.²⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³⁰