Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach interakcji produktu leczniczego Tadaxin stosowano dawki 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach wykorzystano jedynie dawkę 10 mg, co nie wyklucza możliwości wystąpienia istotnych klinicznie interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Przeprowadzone badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a jego stężenie maksymalne (Cmax) o 15%. Natomiast ketokonazol w dawce 400 mg/dobę prowadził do czterokrotnego zwiększenia ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) i 22% wzrostu Cmax.²

Rytonawir, inhibitor proteazy (200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, powodował dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na wartość Cmax. Inne inhibitory proteazy, takie jak sakwinawir, a także inhibitory CYP3A4 jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem. Można oczekiwać, że zwiększą one stężenie tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.³

Białka transportujące

Rola białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Istnieje więc możliwość wystąpienia interakcji lekowych spowodowanych hamowaniem aktywności tych białek.⁴

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4, ryfampicyna, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, jednak dokładny stopień redukcji skuteczności nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą obniżać stężenie tadalafilu w osoczu.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Interakcje te mogą się utrzymywać ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu.⁶

W przypadkach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg). W takich sytuacjach azotany należy podawać jedynie pod ścisłym nadzorem lekarskim i z monitorowaniem czynności układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z produktami leczniczymi blokującymi receptory α-adrenergiczne. Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku alfa-adrenolitycznego. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.⁸

W przypadku stosowania alfuzosyny lub tamsulosyny nie obserwowano takich działań podczas badań interakcji z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników. Jednakże należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno być rozpoczynane od najmniejszej dawki i stopniowo dostosowywane.⁹

W badaniach klinicznych oceniano możliwość nasilania działania hipotensyjnego przez tadalafil w przypadku stosowania różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak:

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (w różnych dawkach i kombinacjach)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, w których podawano 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z wymienionymi grupami leków.¹⁰

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków hipotensyjnych nasilenie spadku ciśnienia tętniczego zależało od stopnia, w jakim ciśnienie było kontrolowane przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem krwi, obniżenie wartości ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u osób zdrowych. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, spadek ciśnienia był większy, jednak u większości nie towarzyszyły mu objawy hipotensji.¹¹

Tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe, jednak efekt ten jest zazwyczaj niewielki i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne). Analiza wyników badań klinicznych 3 fazy nie wykazała różnic w częstości zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjentów należy jednak poinformować o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.¹²

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, nie wykazując korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹³

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁴

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy uwzględnić możliwość jego wystąpienia przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁵

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać po doustnym podaniu terbutaliny, jednak kliniczne następstwa tych obserwacji nie zostały określone.¹⁶

Interakcje z alkoholem

Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem.¹⁷

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał zmniejszenia średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie 80 kg). Jednakże u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.¹⁸

Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał również wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.¹⁹

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy spodziewać się, aby tadalafil w klinicznie istotny sposób wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁰

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Nie wpływał również na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²¹

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²²

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwcukrzycowymi.²³

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem