Właściwości farmakodynamiczne leku Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy

Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy to złożony produkt leczniczy należący do grupy doustnych leków hipoglikemizujących (kod ATC: A10BD07). Lek zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania, które wspólnie zapewniają lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptyny chlorowodorek (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4) oraz metforminy chlorowodorek (biguanid).¹

Sytagliptyna – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Jako inhibitor DPP-4 działa poprzez wzmacnianie działania hormonów inkretynowych. Mechanizm jej działania polega na hamowaniu enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch głównych hormonów inkretynowych: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Rola inkretyn w regulacji glikemii

Inkretyny stanowią istotną część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi, hormony GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 wykazuje zdolność do obniżania wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Co istotne, mechanizm ten jest glukozozależny – gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu.³

Sytagliptyna wyróżnia się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Warto podkreślić, że sytagliptyna posiada odmienny profil farmakologiczny i strukturę chemiczną w porównaniu do analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów PPARγ, inhibitorów alfaglukozydazy czy analogów amyliny.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny

Badania kliniczne potwierdzają, że sytagliptyna skutecznie poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w schematach leczenia skojarzonego u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W monoterapii sytagliptyna istotnie obniża stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA₁c), glukozy na czczo oraz glukozy poposiłkowej. Efekt obniżenia stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) jest obserwowany już po 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Co istotne, częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną jest porównywalna z częstością w grupie placebo, a leczenie sytagliptyną nie powoduje przyrostu masy ciała.⁵

Podczas terapii sytagliptyną obserwuje się poprawę wartości markerów czynności komórek beta trzustki, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁶

Badania kliniczne dotyczące terapii skojarzonej sytagliptyną i metforminą

Badania oceniające skuteczność dodania sytagliptyny do terapii metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą. Dołączenie sytagliptyny do metforminy przyniosło istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Wartym podkreślenia jest fakt, że dodanie sytagliptyny nie wpłynęło na masę ciała pacjentów, a częstość występowania hipoglikemii była porównywalna z grupą placebo.⁷

Badania dotyczące początkowego leczenia skojarzonego

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie czynnikowe z grupą kontrolną placebo oceniające leczenie początkowe terapią skojarzoną. Zastosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) skutkowało istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych wyłącznie metforminą lub przyjmujących placebo, natomiast w grupie monoterapii sytagliptyną nie stwierdzono zmian masy ciała. Częstość występowania hipoglikemii była porównywalna we wszystkich badanych grupach.⁸

Badania dotyczące terapii trójlekowej z sytagliptyną

Kolejne 24-tygodniowe badanie z kontrolą placebo miało za zadanie ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do terapii glimepirydem i metforminą spowodowało istotną poprawę kontroli glikemii. W tej grupie pacjentów zaobserwowano jednak umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z grupą placebo.⁹

W 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tego schematu leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała oraz częstość występowania hipoglikemii były porównywalne między grupą otrzymującą sytagliptynę i placebo.¹⁰

Badania dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną i metforminą

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z kontrolą placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii insuliną (w stabilnej dawce przez minimum 10 tygodni) z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez niej (minimum 1500 mg). U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową średnia dobowa dawka wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, natomiast u pacjentów przyjmujących insulinę niemieszaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny/dobę. Wyniki dla 73% pacjentów, którzy przyjmowali metforminę, wykazały, że dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę kontroli glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano istotnych zmian masy ciała.¹¹

Badanie oceniające efekt oszczędzania insuliny

W 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, obejmującym 660 pacjentów, oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine w połączeniu z metforminą (minimum 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wyjściowa wartość HbA₁c wynosiła 8,70%, a początkowa dawka insuliny 37 j.m./dobę. Pacjenci otrzymali instrukcje dotyczące zwiększania dawki insuliny glargine na podstawie pomiarów glikemii na czczo. Po 24 tygodniach w grupie pacjentów przyjmujących metforminę średnia dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną oraz o 24 j.m./dobę u pacjentów otrzymujących placebo.

Wyniki wykazały, że wartość HbA₁c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w grupie placebo, metforminy i insuliny (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]). Istotne różnice zaobserwowano również w częstości występowania hipoglikemii – 24,9% w grupie leczonej sytagliptyną, metforminą i insuliną wobec 37,8% w grupie placebo, metforminy i insuliny. Różnica ta wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (19,8% vs 9,1% w grupie sytagliptyny). Co ważne, nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii między grupami.¹²

Porównanie sytagliptyny z glipizydem

W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny (100 mg raz na dobę) z glipizydem (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodanego do metforminy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii na monoterapii metforminą, sytagliptyna wykazała podobną skuteczność do glipizydu w zakresie redukcji HbA₁c. Średnia zmiana HbA₁c w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła -0,7% w obu grupach, przy początkowej wartości HbA₁c około 7,5% w obu grupach.

Średnia dawka glipizydu w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki ≤ 5 mg/dobę przez cały okres badania. Warto odnotować, że więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. Różnice zaobserwowano natomiast w zakresie wpływu na masę ciała – u pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) w porównaniu ze znaczącym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg).

Istotne różnice między lekami dotyczyły również markerów funkcji komórek beta trzustki. Stosunek proinsuliny do insuliny, będący wskaźnikiem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy podczas terapii sytagliptyną w porównaniu do leczenia glipizydem. Znacząco mniejsza była również częstość występowania hipoglikemii w grupie sytagliptyny (4,9%) w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd (32,0%).¹³

Metformina – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwcukrzycowych, metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii.¹⁴

Mechanizm działania metforminy

Metformina działa poprzez trzy główne mechanizmy:

• Zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych (zwłaszcza mięśniowych) na insulinę, co usprawnia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
• Opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym

Na poziomie komórkowym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na enzym syntazę glikogenową. Dodatkowo zwiększa zdolności transportowe określonych typów transporterów glukozy w błonie komórkowej (GLUT-1 i GLUT-4).¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania metforminy

Niezależnie od wpływu na kontrolę glikemii, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Badania kliniczne średnio- i długoterminowe potwierdziły, że metformina w dawkach terapeutycznych obniża stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu oraz trójglicerydów.¹⁶

Prospektywne badanie z randomizacją (UKPDS) dostarczyło dowodów na długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu samą dietą, wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01)

Powyższe dane jednoznacznie wskazują na istotne korzyści kliniczne wynikające ze stosowania metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2, wykraczające poza samą kontrolę glikemii.¹⁷