Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W niniejszej sekcji przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku zawierającego sytagliptynę i metforminy chlorowodorek. Informacje te opierają się na badaniach przeprowadzonych zarówno dla połączenia tych substancji, jak i dla każdej z nich oddzielnie.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny i metforminy

Przeprowadzono 16-tygodniowe badania na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej tymi dwoma substancjami.² Poziom NOEL (No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się żadnych efektów) dla sytagliptyny odpowiadał narażeniu około 6-krotnie wyższemu niż poziom narażenia u człowieka, natomiast dla metforminy poziom NOEL był około 2,5-krotnie wyższy niż narażenie u człowieka.³

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy narażeniu 19-krotnie wyższym niż u człowieka nie stwierdzono żadnych efektów toksycznych.⁴

Przy narażeniu 67-krotnie wyższym niż w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości w budowie siekaczy u szczurów. W badaniu trwającym 14 tygodni przy 58-krotnym narażeniu nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby.⁵ Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.

U psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem, takie jak:⁶

• oddychanie z otwartym pyskiem
• nadmierne ślinienie się
• pieniste wymioty
• ataksja
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego.⁷ W badaniach histologicznych zaobserwowano również zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie człowieka.⁸ Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych nie stwierdzono żadnego wpływu na badane parametry.⁹

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny.¹⁰ Sytagliptyna nie wykazywała działania rakotwórczego u myszy.¹¹

U szczurów przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby.¹² Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.¹³ Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), zaobserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.¹⁴

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

Nie zaobserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed i podczas parzenia się.¹⁵ W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.¹⁶

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁷ U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁸ Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁹

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1.²⁰

Dane przedkliniczne dotyczące metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²¹