Właściwości farmakokinetyczne
Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy 50 mg + 850 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy jest złożonym preparatem zawierającym dwie substancje aktywne: sytagliptynę oraz metforminę. Badania biorównoważności wykazały, że produkt w postaci tabletek złożonych jest biologicznie równoważny równoczesnemu podawaniu tych substancji w postaci oddzielnych tabletek.¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po przyjęciu dawki 100 mg przez osoby zdrowe, substancja osiąga maksymalne stężenie w osoczu krwi (mediana T_max) w ciągu 1-4 godzin. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a C_max osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną informacją z praktycznego punktu widzenia jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę substancji, co oznacza, że lek może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

Wartość osoczowego AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. W przypadku parametrów C_max i C_24h nie stwierdzono takiej proporcjonalności – wzrost C_max był większy niż zależny od dawki, natomiast wzrost C_24h mniejszy niż zależny od dawki.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji sugeruje, że substancja przenika do tkanek organizmu. Wiązanie z białkami osocza jest dla sytagliptyny niewielkie i wynosi zaledwie 38%, co oznacza, że większość leku pozostaje w formie niezwiązanej, farmakologicznie aktywnej.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana przede wszystkim w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie. Około 79% podanej dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po doustnym podaniu znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny, tylko około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów.⁵

Wykryto sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w śladowych stężeniach i najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi. Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁶

Warto podkreślić, że sama sytagliptyna nie wykazuje istotnego wpływu na układ enzymatyczny cytochromu P450. Dane z badań in vitro potwierdzają, że nie jest ona inhibitorem izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani induktorem CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko występowania interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁷

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, prawie cała podana dawka radioaktywna (około 100%) była eliminowana w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% wydalone zostało z moczem, a 13% z kałem.⁸

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako główny mechanizm eliminacji.⁹

Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, chociaż jego dokładne znaczenie kliniczne nie zostało ustalone. Substancja jest również substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w jej eliminacji nerkowej. Jednak cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.¹⁰

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w stężeniach istotnych terapeutycznie, nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM). W badaniach klinicznych sytagliptyna wykazywała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może ona być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co stanowi ważną informację z klinicznego punktu widzenia.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) wartość AUC sytagliptyny w osoczu była zwiększona około 1,2-krotnie, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) około 1,6-krotnie. Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne i nie wymagają dostosowania dawki.<sup data-drug="Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 13

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek o niższym GFR (≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – w ciągu 3-4 godzin sesji hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku, usuwane jest około 13,5% substancji.<sup data-drug="Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 14

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji sytagliptyny, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tej substancji. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>15}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Zaobserwowano jedynie niewielkie, około 19% wyższe stężenie sytagliptyny w osoczu krwi u osób w wieku 65-80 lat w porównaniu z osobami młodszymi.¹⁶

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny (w dawce pojedynczej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa w tej populacji niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 17

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Na podstawie kompleksowej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy populacyjnej z badań fazy I i II stwierdzono, że takie czynniki jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Nie jest więc konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te parametry.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (T_max) jest osiągane po około 2,5 godzinach. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po podaniu doustnym, frakcja niewchłonięta i odzyskana z kału stanowi 20-30% podanej dawki.¹⁹

Istotną cechą wchłaniania metforminy jest jego nieliniowy charakter. Proces wchłaniania jest wysycalny i niepełny, co prowadzi do nieproporcjonalnego zwiększenia stężenia leku w osoczu przy zwiększaniu dawki. W przypadku stosowania standardowych dawek i schematów podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj nie przekraczają 1 µg/ml. Nawet przy zastosowaniu maksymalnych dawek, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C_max) w kontrolowanych badaniach klinicznych nie przekraczało 5 µg/ml.²⁰

Przyjmowanie pokarmów ma znaczący wpływ na wchłanianie metforminy. Obecność pokarmu zmniejsza stopień wchłaniania leku i powoduje jego opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg metforminy z posiłkiem obserwowano:

• obniżenie szczytowego stężenia w osoczu o 40%
• zmniejszenie wartości AUC o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut

Kliniczne znaczenie tych zmian w farmakokinetyce nie zostało jednoznacznie określone.²¹

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi pełnej jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (V_d) jest znaczna i wynosi od 63 do 276 litrów, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w tkankach organizmu.²²

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów tej substancji, co oznacza, że praktycznie cała aktywność farmakologiczna związana jest z substancją macierzystą.²³

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na złożony mechanizm eliminacji obejmujący zarówno przesączanie kłębkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.”>24}

W przypadku zaburzeń czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego metforminy proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności kwasicy mleczanowej.²⁵