Właściwości farmakokinetyczne leku Symbicort Turbuhaler

Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Symbicort Turbuhaler, zawierającego budezonid (160 μg) i formoterol (4,5 μg) w postaci proszku do inhalacji, dostarcza istotnych informacji dotyczących jego zachowania w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych parametrów farmakokinetycznych.¹

Biorównoważność i interakcje między składnikami

Stałe połączenie budezonidu i formoterolu wykazuje biorównoważność w zakresie ogólnoustrojowej ekspozycji w porównaniu do produktów zawierających pojedyncze substancje czynne. Warto zaznaczyć, że po zastosowaniu produktu złożonego zaobserwowano nieznacznie większe zahamowanie wytwarzania kortyzolu niż po jednoczesnym podaniu produktów zawierających pojedyncze substancje, jednak różnica ta nie ma wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.²

Istotną informacją kliniczną jest brak interakcji farmakokinetycznych między budezonidem a formoterolem, co potwierdza zasadność ich łącznego stosowania w jednym preparacie.³

Parametry farmakokinetyczne dla obu substancji są porównywalne zarówno po podaniu ich osobno, jak i w postaci produktu złożonego. W przypadku budezonidu w produkcie złożonym obserwuje się nieznacznie większe wartości AUC (powierzchni pola pod krzywą), szybkość wchłaniania oraz maksymalne stężenie w osoczu. Natomiast dla formoterolu maksymalne stężenie w osoczu było podobne w obu przypadkach.⁴

Wchłanianie substancji czynnych

Budezonid po podaniu wziewnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut po inhalacji. Badania kliniczne z użyciem inhalatora proszkowego wykazały, że średnia depozycja budezonidu w płucach wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa budezonidu to około 49% dostarczonej dawki.⁵

U dzieci w wieku 6-16 lat depozycja budezonidu w płucach zmniejsza się w takim samym stopniu jak u pacjentów dorosłych przy podaniu tej samej dawki, jednak dokładne stężenia w osoczu nie zostały określone.⁶

Formoterol również charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu wziewnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 10 minutach od inhalacji. Badania kliniczne wykazały, że średnia depozycja formoterolu w płucach po inhalacji za pomocą inhalatora proszkowego mieści się w zakresie od 28% do 49% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa formoterolu wynosi około 61% dostarczonej dawki.⁷

Dystrybucja i metabolizm

Obie substancje czynne różnią się istotnie pod względem wiązania z białkami osocza. Formoterol wiąże się z białkami osocza w około 50%, natomiast budezonid w znacznie większym stopniu – około 90%. Objętość dystrybucji wynosi około 4 l/kg dla formoterolu i 3 l/kg dla budezonidu.⁸

Metabolizm formoterolu polega głównie na procesie sprzęgania, w wyniku którego powstają czynne O-demetylowane i deformylowane metabolity, obserwowane przede wszystkim w nieczynnej postaci sprzężonej.⁹

Budezonid natomiast w znacznym stopniu (około 90%) podlega biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, przekształcając się w metabolity o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów (6-hydroksybudezonidu i 16-hydroksyprednizolonu) jest bardzo niska i wynosi mniej niż 1% aktywności budezonidu.¹⁰

Między formoterolem a budezonidem nie obserwuje się żadnych reakcji metabolicznych ani reakcji wypierania, co potwierdza bezpieczeństwo ich jednoczesnego stosowania.¹¹

Eliminacja substancji czynnych

Formoterol jest w większości metabolizowany w wątrobie, a następnie wydalany przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,4 l/min, a jego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio 17 godzin.¹²

W metabolizmie budezonidu głównym izoenzymem biorącym udział jest CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub sprzężonej. Tylko nieistotna ilość budezonidu jest wykrywana w moczu w postaci niezmienionej. Budezonid, podobnie jak formoterol, charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, który wynosi około 1,2 l/min. Okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu po podaniu dożylnym wynosi średnio 4 godziny.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Należy zwrócić uwagę, że farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u pacjentów z niewydolnością nerek nie została dokładnie zbadana. W przypadku pacjentów z chorobami wątroby ekspozycja na obie substancje czynne może być zwiększona, co może wymagać szczególnej ostrożności i potencjalnej modyfikacji dawkowania.¹⁴

Liniowość farmakokinetyki

Zarówno budezonid, jak i formoterol wykazują liniową zależność między zastosowaną dawką a ekspozycją ogólnoustrojową, co umożliwia precyzyjne dostosowanie dawkowania do potrzeb terapeutycznych pacjenta.¹⁵

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych składników leku Symbicort Turbuhaler