Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo zbadane i ocenione w badaniach klinicznych obejmujących zarówno zdrowych ochotników (135 osób), jak i pacjentów z guzami litymi (266 osób). Charakterystyka farmakokinetyczna wykazała spójność między wszystkimi badanymi populacjami – zarówno u pacjentów z nowotworami, jak i u zdrowych osób parametry farmakokinetyczne były podobne.¹

Liniowa farmakokinetyka i kumulacja leku

Sunitynib wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, gdzie pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Podczas podawania wielokrotnego w schematach codziennych dochodzi do kumulacji sunitynibu, czego efektem jest 3-4-krotne zwiększenie jego stężenia w osoczu. Jeszcze większej kumulacji podlega podstawowy czynny metabolit sunitynibu, którego stężenie zwiększa się 7-10-krotnie.²

Stan równowagi dynamicznej zarówno dla sunitynibu, jak i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty po 10-14 dniach regularnego podawania. Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego aktywnego metabolitu osiąga wartość 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które zgodnie z badaniami przedklinicznymi in vitro i in vivo hamuje fosforylację receptorów, prowadząc do zahamowania i/lub redukcji wzrostu guzów. Warto podkreślić, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek, co potwierdza jego istotny udział w aktywności farmakologicznej sunitynibu.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki sunitynibu jest jej stabilność podczas wielokrotnego podawania leku. Nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce sunitynibu ani jego głównego metabolitu podczas kilkakrotnego podawania w ciągu doby, ani w trakcie powtarzanych cyklów w różnych schematach dawkowania.⁴

Wchłanianie i wpływ pokarmu

Po podaniu doustnym sunitynib charakteryzuje się stosunkowo powolnym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest na ogół osiągane po 6-12 godzinach od momentu podania (tmax). Co istotne z praktycznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja w organizmie

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit wiążą się w znacznym stopniu z białkami osocza – stopień wiązania wynosi odpowiednio 95% i 90%, przy czym jest on niezależny od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest bardzo duża i wynosi 2230 l, co wskazuje na intensywną penetrację leku do tkanek organizmu, wykraczającą daleko poza przestrzeń naczyniową.⁶

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro dotyczące oceny wpływu sunitynibu na aktywność izoenzymów cytochromu P450 dostarczyły wartości stałej Ki dla różnych izoform CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11. Analiza tych danych sugeruje, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w klinicznie istotnym stopniu metabolizmu substancji czynnych, które są metabolizowane przez wspomniane enzymy.⁷

Metabolizm

Sunitynib podlega przede wszystkim metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP3A4. To właśnie ta izoforma cytochromu P450 katalizuje reakcję przekształcenia sunitynibu do jego głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Co więcej, ten sam izoenzym jest odpowiedzialny za dalszy metabolizm tego aktywnego metabolitu.⁸

Ze względu na kluczową rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, ponieważ może to prowadzić do istotnych zmian stężenia sunitynibu w osoczu, co potencjalnie wpływa na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.⁹

Eliminacja

Sunitynib i jego metabolity są eliminowane z organizmu przede wszystkim z kałem (61%), podczas gdy wydalanie nerkowe stanowi mniejszą drogę eliminacji – przez nerki wydalane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej oraz metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit są głównymi związkami wykrywanymi we wszystkich trzech badanych próbkach biologicznych: osoczu, moczu i kale, stanowiąc odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity są wykrywane głównie w moczu i kale, natomiast zazwyczaj nie stwierdza się ich obecności w osoczu.¹⁰

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego główny czynny metabolit (dezetylosunitynib) charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania rzędu 80-110 godzin.¹¹

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein), które jest transporterem aktywnie usuwającym substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano potencjalne interakcje między sunitynibem a gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki tego badania wykazały, że jednoczesne podawanie gefitynibu nie wpływało w sposób klinicznie istotny na parametry farmakokinetyczne sunitynibu (Cmax i AUC), zarówno gdy analizowano sam sunitynib, jak i łącznie sunitynib z jego aktywnym metabolitem.¹²

Wspomniane badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 – 4 pacjentów, lub 50 mg w kohorcie nr 2 – 7 pacjentów) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy w okresach jednoczesnego podawania.¹³

Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu obserwowane w tym badaniu nie miały znaczenia klinicznego i nie wskazywały na występowanie interakcji lekowych. Należy jednak podkreślić, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (łącznie 11 pacjentów) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki tego badania dotyczące interakcji farmakokinetycznych powinny być interpretowane z ostrożnością.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia czynności tego narządu mogą wpływać na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Nie przeprowadzono natomiast badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Należy również zaznaczyć, że z badań klinicznych sunitynibu u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, lub o ponad 5-krotnie górną granicę normy w przypadku, gdy zwiększenie aktywności tych enzymów wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Badania potwierdziły, że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (Clcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>17

W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla jego głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analizy danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że masa ciała oraz sprawność fizyczna oceniana za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nie wpływają na farmakokinetykę sunitynibu w sposób wymagający dostosowania dawki początkowej.¹⁹

Wpływ płci

Dane farmakokinetyczne wskazują, że płeć może wpływać na farmakokinetykę sunitynibu. U kobiet obserwuje się o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie jest jednak na tyle istotna klinicznie, aby wymagała dostosowania dawki początkowej w zależności od płci pacjenta.²⁰

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono jednak kilka analiz farmakokinetyki populacyjnej, w których wykorzystano zbiorcze dane zarówno od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²¹

W ramach tych analiz przeprowadzono krokowe modelowanie zmiennych kowariancji (stepwise covariate modelling) w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Wśród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek okazał się znacząco wpływać na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta z populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy był pozorny klirens leku. Podobną zależność zaobserwowano dla powierzchni ciała i klirensu czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy był pozorny klirens metabolitu.²²

Dodatkowo przeprowadzono zintegrowaną populacyjną analizę farmakokinetyczną danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST). Analiza ta wykazała, że wyjściowa powierzchnia ciała (BSA) stanowiła istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²³

Na podstawie tej analizy przewiduje się, że po podaniu dzieciom i młodzieży dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA 1,10-1,87 m²) uzyska się ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu porównywalną do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁴

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

W badaniach pediatrycznych początkowa dawka sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc., co ustalono na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) określonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki. U pediatrycznych pacjentów z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo: najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc., uwzględniając indywidualne bezpieczeństwo i tolerancję każdego pacjenta. Istotnym ograniczeniem było nieprzekraczanie dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę.²⁵

Dostępne dane literaturowe wskazują, że u pediatrycznych pacjentów z GIST stosowano również inne schematy dawkowania. Dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a w niektórych przypadkach była zwiększana nawet do 40,4 mg/m² pc., przy czym zawsze przestrzegano zasady nieprzekraczania dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę.²⁶