Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Sunitinib Zentiva

Sunitynib Zentiva wymaga szczególnej uwagi zarówno przed rozpoczęciem terapii, jak i w trakcie jej trwania. Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności mają kluczowe znaczenie dla bezpiecznego prowadzenia leczenia tym produktem leczniczym.¹

Interakcje lekowe wpływające na stężenie sunitynibu

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu i osłabienia działania terapeutycznego. Podobnie, jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest niewskazane, ponieważ może powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować o możliwych zmianach skórnych podczas terapii sunitynibem. Mogą one obejmować odbarwienie włosów lub skóry, suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te zazwyczaj są odwracalne i nie wymagają przerwania leczenia.³

Odnotowano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym:

• Piodermia zgorzelinowa – zwykle ustępuje po przerwaniu leczenia
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Reakcje przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) – niektóre przypadki prowadziły do zgonu

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem. Gdy potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji, szczególnie gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

W trakcie stosowania sunitynibu zgłaszano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.⁵

Najczęściej odnotowywano krwotoki z nosa (u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne). Choć niektóre z tych krwotoków były ciężkie, bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko krwotoku z guza, który może wystąpić nagle i prowadzić do poważnych powikłań, takich jak zagrażający życiu krwotok płucny. Niektóre przypadki krwawienia z guza wiązały się z martwicą nowotworu i prowadziły do zgonu.⁷

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być regularnie monitorowani poprzez wykonywanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badania czynników krzepnięcia (czas protrombinowy – PT i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Odnotowano również przypadki zapalenia przełyku.⁹

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego można zastosować leczenie wspomagające, obejmujące:

• Leki przeciwwymiotne
• Leki przeciwbiegunkowe
• Leki zobojętniające kwas żołądkowy

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe > 200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze u wszystkich pacjentów i wdrażać odpowiednie postępowanie w przypadku jego wzrostu.¹²

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie sunitynibu może wiązać się z obniżeniem bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Dodatkowo odnotowywano przypadki niedokrwistości, występujące zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia. Zaburzenia te zwykle są odwracalne i rzadko wymagają przerwania terapii, jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki powikłań hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹³

U wszystkich pacjentów leczonych sunitynibem należy wykonywać badanie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁴

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Dane te wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano jednak żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu.¹⁵

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u tych, u których takie zdarzenia występowały w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe.¹⁶

Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia sunitynibem, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie jej trwania.¹⁷

W przypadku klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów, ale z frakcją wyrzutową < 50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać terapię i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz przypadki torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.¹⁹

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu i nasilać potencjalne działania niepożądane.²⁰

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²¹

Odnotowano również tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, czasem prowadzące do zgonu. Najczęstszymi z nich były:

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥ 65 lat, obejmują: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.²²

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie ocenić to ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²³

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia następujących objawów należy rozważyć możliwość mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego:

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączka

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁴

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się wykonanie badań oceniających czynność tarczycy. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni przed włączeniem terapii sunitynibem.²⁵

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie co 3 miesiące kontrolować czynność tarczycy. Ponadto pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z takimi objawami należy wykonywać badania laboratoryjne czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami.²⁶

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁷

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był na ogół przemijający i rzadko towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.²⁸

Odnotowano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.²⁹

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.³⁰

Należy regularnie kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³¹

Czynność nerek

Podczas leczenia sunitynibem odnotowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³²

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, obejmują:

• Podeszły wiek
• Cukrzycę
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsę
• Odwodnienie i/lub hipowolemię
• Rabdomiolizę

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonanie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³³

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁴

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na ten proces.³⁵

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu wznowienia terapii po dużych interwencjach chirurgicznych jest ograniczone. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po operacji powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.³⁶

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy. Większość z nich odnotowano u osób wcześniej lub jednocześnie przyjmujących dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu sunitynibu i dożylnie podawanych bisfosfonianów.³⁷

Inwazyjne procedury dentystyczne są znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów stosujących dożylnie bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur stomatologicznych.³⁸

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien zostać objęty standardową opieką medyczną.³⁹

Drgawki

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z drgawkami i objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy wdrożyć właściwe leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia.⁴⁰

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów, lekarz prowadzący może rozważyć kontynuację leczenia.⁴¹

Zespół rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza, niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i w razie wskazań klinicznych wdrożyć odpowiednie leczenie. Zaleca się również rozważenie profilaktycznego nawodnienia.⁴²

Zakażenia

Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, z neutropenią lub bez neutropenii, niektóre zakończone zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁴³

U pacjentów z martwiczym zapaleniem powięzi należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁴

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, niekiedy objawowe klinicznie i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴⁵

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁴⁶