Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Zentiva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu dostarczają kluczowych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku przed jego wprowadzeniem do badań klinicznych z udziałem ludzi. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, na które sunitynib wywiera wpływ. Do głównych narządów, w których obserwowano zmiany patologiczne, należą:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki obserwowane u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z towarzyszącą martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka (część zewnątrzwydzielnicza) – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wymienione skutki obserwowano przy istotnych klinicznie stężeniach sunitynibu w osoczu. Dodatkowe działania leku zaobserwowane w toku innych badań obejmowały:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Krwotoki – z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Przysadka – przerost komórek płata przedniego

Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Istotną obserwacją jest to, że większość zidentyfikowanych zmian patologicznych miała charakter odwracalny i ustępowała w ciągu 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny sunitynibu oceniano w szeregu testów zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wskazują, że:⁵

• Sunitynib nie wykazuje właściwości mutagennych w testach bakteryjnych z użyciem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukuje strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej⁶
• Sunitynib nie wykazuje działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo⁷

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego aktywnego metabolitu sunitynibu.⁸

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy sunitynibu był oceniany w kilku badaniach na modelach zwierzęcych:⁹

1. Badanie jednomiesięczne na myszach transgenicznych rasH2:
   • Dawki: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg m.c./dobę podawane doustnie
   • Przy najwyższej dawce (200 mg/kg) zaobserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy
2. Badanie sześciomiesięczne na myszach transgenicznych rasH2:¹⁰
   • Dawki: 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg m.c./dobę podawane doustnie
   • Przy dawkach ≥ 25 mg/kg m.c./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) zaobserwowano:
     • Rak żołądka i dwunastnicy
     • Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
     • Hiperplazję błony śluzowej żołądka
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>11}
   • Dawki: 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg m.c./dobę
   • Schemat dawkowania: cykle 28-dniowe z 7-dniową przerwą
   • Przy dawce 3 mg/kg m.c./dobę stosowanej przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) zaobserwowano zwiększony odsetek:
     • Guzów chromochłonnych u samców szczurów
     • Rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów
   • Przy dawce ≥ 1 mg/kg m.c./dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) wystąpił rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy¹²
   • Przy dawce 3 mg/kg m.c./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów) wystąpił:
     • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy
     • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka

Należy podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości sunitynibu obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów dla ludzi nie zostało jednoznacznie ustalone.¹³

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

W dedykowanych badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano następujące efekty:¹⁴

• U samic szczurów i małp – przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji systemowej:
  • Atrezja pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• U samców szczurów – przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:¹⁵
  • Zanik kanalików jąder
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania na szczurach wykazały śmiertelność zarodków i płodów przejawiającą się:¹⁶

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików odnotowano:¹⁷

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wpływ sunitynibu na rozwój płodów obejmował:¹⁸

• U szczurów – przy dawkach ≥ 5 mg/kg m.c./dobę w okresie organogenezy (ekspozycja 5,5 razy większa niż u ludzi):
  • Zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
  • Opóźnienie kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych
• U królików:¹⁹
  • Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu zbliżonych do obserwowanych w warunkach klinicznych
  • Rozszczep wargi i podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg m.c./dobę, zaobserwowano:²⁰

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg m.c./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród aż do dawki 3 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu przy dawce 3 mg/kg m.c./dobę²¹
• Brak toksycznego wpływu na rozród przy dawce 1 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²²