Właściwości farmakokinetyczne
Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed 6 mg + 0,4 mg

Właściwości farmakokinetyczne skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku

Produkt Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed zawiera dwie substancje czynne: solifenacyny bursztynian (6 mg) oraz tamsulosyny chlorowodorek (0,4 mg) w postaci tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Parametry farmakokinetyczne przedstawione poniżej bazują na analizie po podaniu wielokrotnym tego skojarzenia. Badania wykazały, że ekspozycja po podaniu produktu złożonego była porównywalna z ekspozycją po jednoczesnym podaniu oddzielnych tabletek solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS, w identycznych dawkach.¹

Wchłanianie produktu złożonego

Po wielokrotnym podaniu skojarzenia, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) dla solifenacyny wahał się między 4,27 a 4,76 godziny, natomiast dla tamsulosyny między 3,47 a 5,65 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) solifenacyny wynosiło od 26,5 ng/ml do 32,0 ng/ml, a tamsulosyny od 6,56 ng/ml do 13,3 ng/ml. Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) dla solifenacyny wahało się od 528 ng·h/ml do 601 ng·h/ml, a dla tamsulosyny od 97,1 ng·h/ml do 222 ng·h/ml. Całkowita biodostępność solifenacyny wynosi około 90%, natomiast w przypadku tamsulosyny wchłanianiu ulega około 70-79% dawki.²

Wpływ posiłków

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ posiłków na parametry farmakokinetyczne produktu złożonego. Wykazano, że po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu następuje zwiększenie C_max tamsulosyny o 54% oraz wartości AUC o 33% w porównaniu do podania na czczo. Z kolei niskotłuszczowe, niskokaloryczne śniadanie nie wpłynęło na farmakokinetykę tamsulosyny. Parametry farmakokinetyczne solifenacyny pozostały niezmienione zarówno po niskotłuszczowym, jak i wysokotłuszczowym posiłku.³

Interakcje międzysubstancyjne

Podczas jednoczesnego podawania solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS, obserwowano 1,19-krotny wzrost stężenia C_max tamsulosyny oraz 1,24-krotny wzrost wartości AUC w porównaniu do podawania samej tamsulosyny. Nie zaobserwowano natomiast wpływu tamsulosyny na farmakokinetykę solifenacyny.⁴

Badania wykazały również, że jednoczesne podanie werapamilu (240 mg raz na dobę) z produktem Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed powodowało wzrost C_max i AUC solifenacyny odpowiednio o 60% i 63% oraz wzrost C_max i AUC tamsulosyny odpowiednio o 115% i 122%. Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Eliminacja produktu złożonego

Po pojedynczym podaniu produktu Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed, okres półtrwania (t_1/2) solifenacyny wynosi od 49,5 do 53,0 godzin, natomiast tamsulosyny od 12,8 do 14,0 godzin.⁶

Czynniki wpływające na farmakokinetykę

Analiza farmakokinetyki populacyjnej na podstawie danych z badań klinicznych fazy III wykazała, że farmakokinetyka tamsulosyny podlega zmienności osobniczej i zależy od wieku, wzrostu i stężenia α₁-kwaśnej glikoproteiny w osoczu. Zaobserwowano następujące zależności:⁷

• Im starszy wiek i większe stężenie α₁-kwaśnej glikoproteiny, tym większa wartość AUC
• Im wyższy wzrost, tym mniejsza wartość AUC
• Te same czynniki wpływały w podobny sposób na farmakokinetykę solifenacyny
• Zwiększenie stężenia gamma-glutamylotranspeptydazy wiązało się z większymi wartościami AUC

Pomimo stwierdzonych zależności, nie uznano, aby miały one istotne znaczenie kliniczne.⁸

Właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych

Solifenacyna – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie: Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) w przypadku solifenacyny w postaci tabletek jest niezależny od dawki i wynosi od 3 do 8 godzin po podaniu wielokrotnym. Wartości C_max i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 do 40 mg. Całkowita biodostępność wynosi około 90%.⁹

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna w około 98% wiąże się z białkami osocza, głównie z α₁-kwaśną glikoproteiną.¹⁰

Metabolizm: Solifenacyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest metabolizowana powoli. Głównym miejscem metabolizmu jest wątroba, przede wszystkim z udziałem izoenzymu CYP3A4. Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w metabolizmie solifenacyny. Klirens ogólnoustrojowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/h. Po podaniu doustnym zidentyfikowano w osoczu:¹¹

• jeden farmakologicznie aktywny metabolit (4R-hydroksy solifenacyna)
• trzy nieaktywne metabolity: N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny

Eliminacja: Po podaniu pojedynczym 10 mg solifenacyny znakowanej węglem radioaktywnym ¹⁴C, w ciągu 26 dni wykryto w moczu około 70% substancji radioaktywnej, a w kale 23%. W moczu zidentyfikowano następujące formy:¹²

• około 11% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej
• około 18% jako N-tlenek solifenacyny
• 9% w postaci 4R-hydroksy-N-tlenku solifenacyny
• 8% jako 4R-hydroksy solifenacyna (czynny metabolit)

Tamsulosyna – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu wielokrotnym tamsulosyny w postaci OCAS, w dawce 0,4 mg/dobę, czas t_max wynosi od 4 do 6 godzin. Wartości C_max i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,4 do 1,2 mg. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 57%.¹³

Dystrybucja: Objętość dystrybucji tamsulosyny po podaniu dożylnym wynosi około 16 l. Tamsulosyna w około 99% wiąże się z białkami osocza, głównie z α₁-kwaśną glikoproteiną.¹⁴

Metabolizm: Tamsulosyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Głównym miejscem metabolizmu jest wątroba, przede wszystkim z udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6. Klirens ogólnoustrojowy tamsulosyny wynosi około 2,9 l/h. Większa ilość tamsulosyny występuje w osoczu w postaci niezmienionej. Żaden z metabolitów nie wykazuje aktywności większej niż substancja macierzysta.¹⁵

Eliminacja: Po podaniu pojedynczym 0,2 mg tamsulosyny znakowanej węglem radioaktywnym ¹⁴C, po 7 dniach w moczu wydala się około 76% substancji radioaktywnej, a z kałem 21%. W moczu wykryto następujące formy:¹⁶

• około 9% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej tamsulosyny
• około 16% jako siarczan tamsulosyny o-deetylowanej
• 8% w postaci o-etoksyfenoksy kwasu octowego

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach farmakologii klinicznej i biofarmaceutycznych, wiek uczestników wahał się od 19 do 79 lat. Po podaniu skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku, największe średnie wartości ekspozycji stwierdzono u uczestników w podeszłym wieku, chociaż niemal całkowicie pokrywały się one z poszczególnymi wartościami obserwowanymi u młodszych uczestników. Potwierdziła to analiza farmakokinetyki populacyjnej na podstawie danych z badań klinicznych fazy II i III. Produkt Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed może być stosowany u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, należy jednak zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki produktu złożonego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Solifenacyna w zaburzeniach czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartości AUC i C_max solifenacyny nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ekspozycja była znacząco większa niż w grupie kontrolnej:<sup data-drug="Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 19

• Zwiększenie C_max o około 30%
• Zwiększenie AUC o ponad 100%
• Wydłużenie t_1/2 o ponad 60%

Zaobserwowano statystycznie istotną zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddanych hemodializie.<sup data-drug="Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 20

Tamsulosyna w zaburzeniach czynności nerek: Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (łagodne i umiarkowane: 30< klirens kreatyniny <70 ml/min/1,73 m² pc.; ciężkie: klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m² pc.) i u zdrowych ochotników (klirens kreatyniny >90 ml/min/1,73 m² pc.). Chociaż zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu wynikające ze zmiany powinowactwa do α₁-kwaśnej glikoproteiny, stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku i jej faktyczny klirens praktycznie nie uległy zmianie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min/1,73 m² pc.).<sup data-drug="Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30< klirens kreatyniny <70 ml/min/1,73 m2 pc.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny 90 ml/min/1,73 m2 pc.). Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do a1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 21

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride Adamed może być stosowany u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu złożonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²²

Solifenacyna w zaburzeniach czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) stwierdzono następujące zmiany:²³

• C_max pozostało bez zmian
• AUC zwiększyło się o 60%
• t_1/2 wydłużył się dwukrotnie

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Tamsulosyna w zaburzeniach czynności wątroby: Parametry farmakokinetyczne tamsulosyny porównywano u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) i u 8 zdrowych ochotników. Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu wynikające ze zmiany powinowactwa do α₁-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniło się znacząco. Jedynie nieznacznie (o 32%) zmienił się faktyczny klirens niezwiązanej tamsulosyny. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁵