Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kwasu azelainowego

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwasu azelainowego, substancji czynnej produktu leczniczego Skinoren 150 mg/g żel, pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań toksykologicznych oraz badań wpływu na reprodukcję. Badania te nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu kwasu azelainowego zgodnie z zaleceniami.¹

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Przeprowadzone badania wpływu kwasu azelainowego na rozwój zarodka i płodu obejmowały analizę działania substancji podawanej doustnie szczurom, królikom oraz makakom w okresie organogenezy. Wyniki wskazują na występowanie embriotoksyczności kwasu azelainowego, ale wyłącznie w dawkach, które wykazywały również toksyczne działanie na organizm matki. Co istotne, w żadnym z badań nie zaobserwowano działania teratogennego kwasu azelainowego.²

Maksymalna dawka, po której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) na zarodek, w porównaniu do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD – Maximum Recommended Human Dose) wynosiła:³

• 32-krotność MRHD wyliczona na podstawie powierzchni ciała (BSA – Body Surface Area) szczurów
• 6,5-krotność MRHD wyliczona na podstawie BSA królików
• 19-krotność MRHD wyliczona na podstawie BSA małp

W badaniu około- i poporodowym przeprowadzonym na szczurach, którym podawano kwas azelainowy doustnie od 15. dnia ciąży do 21. dnia po porodzie, zaobserwowano niewielkie zaburzenia w poporodowym rozwoju płodów. Efekt ten wystąpił wyłącznie przy dawkach, które powodowały również toksyczność u matek. Wartość NOAEL w tym badaniu była 3-krotnie większa niż MRHD wyliczona na podstawie BSA. Szczególnie istotne jest, że w przeprowadzonym badaniu nie stwierdzono wpływu kwasu azelainowego na dojrzewanie płciowe płodów.⁴

Potencjał mutagenny i karcinogenny

Badania potencjału mutagennego kwasu azelainowego przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazały mutagennego działania substancji na komórki zarodkowe i somatyczne.⁵

Przeprowadzono również 26-tygodniowe badanie potencjału karcinogennego z wykorzystaniem transgenicznych myszy (Tg.AC) obu płci. W badaniu tym zarówno żel Skinoren, jak i samo podłoże żelu, nie spowodowały zwiększenia liczby brodawczaków w miejscu podania u myszy płci męskiej przy aplikacji dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano również tego efektu po podaniu pojedynczej dawki u myszy obu płci. Zaobserwowany efekt może być związany z działaniem podłoża żelu. Należy jednak podkreślić, że kliniczne znaczenie tych wyników dla stosowania produktu u ludzi nie zostało jednoznacznie określone, szczególnie w kontekście wątpliwości dotyczących prawidłowości systemu badawczego Tg.AC.⁶

Miejscowa tolerancja i wpływ na narządy

W badaniach oceniających miejscową tolerancję zaobserwowano, że kontakt kwasu azelainowego z oczami małp i królików prowadził do rozwoju umiarkowanego lub nawet silnego podrażnienia. Z tego względu istotne jest unikanie kontaktu preparatu z oczami podczas stosowania.⁷

Przeprowadzone badania farmakodynamiczne wykazały, że kwas azelainowy podany dożylnie w dawce jednorazowej nie wpływa na:⁸

• Układ nerwowy (oceniony w teście Irwina)
• Układ krążenia
• Pośrednią przemianę materii
• Mięśnie gładkie
• Czynność wątroby i nerek

Ocena całościowa danych przedklinicznych

Całościowa analiza dostępnych danych przedklinicznych dotyczących kwasu azelainowego wskazuje na dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Dane te potwierdzają brak istotnego potencjału teratogennego oraz mutagennego. Objawy toksyczności obserwowano jedynie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi. Podrażnienie oczu w przypadku bezpośredniego kontaktu stanowi jedyne istotne ryzyko, które można skutecznie wyeliminować poprzez unikanie kontaktu preparatu z oczami.⁹