Właściwości farmakodynamiczne leku Singulair Mini 4 mg

Montelukast, substancja czynna produktu Singulair Mini 4 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz wykazuje korzystny profil farmakodynamiczny w leczeniu astmy oskrzelowej, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych przeprowadzonych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to związki należące do grupy eikozanoidów, charakteryzujące się silnym działaniem prozapalnym. Są one uwalniane z różnych komórek, w szczególności z komórek tucznych i eozynofilów. Stanowią ważne mediatory w patogenezie astmy, wywołując liczne reakcje w drogach oddechowych poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka.²

Reakcje wywołane przez leukotrieny obejmują:

• Skurcz oskrzeli – powodujący zwężenie dróg oddechowych
• Wydzielanie śluzu – zwiększające zaleganie wydzieliny w drogach oddechowych
• Zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych – prowadzącą do obrzęku błony śluzowej
• Napływ eozynofilów – nasilający reakcję zapalną w drogach oddechowych

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, charakteryzującym się dużym powinowactwem i selektywnością wobec receptora CysLT1. Badania kliniczne wykazały, że montelukast nawet w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli po podaniu doustnym pojawia się już po 2 godzinach od przyjęcia leku.³

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast wykazuje synergistyczne działanie z β-agonistami – ich działanie rozszerzające oskrzela ulega nasileniu pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem skutecznie hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.⁴

Istotnym działaniem farmakodynamicznym montelukastu jest jego wpływ na zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w wieku od 2 do 14 lat, w porównaniu z placebo. W odrębnym badaniu wykazano, że montelukast znacząco zmniejsza liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie), co koreluje z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów czynności płuc i zmniejszenie objawów astmy:⁶

• Poprawa porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) – zmiana o 10,4% dla montelukastu vs 2,7% dla placebo względem wartości początkowej
• Poprawa porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) – zmiana o 24,5 l/min dla montelukastu vs 3,3 l/min dla placebo względem wartości początkowej
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty – zmiana o -26,1% dla montelukastu vs -4,6% dla placebo względem wartości początkowej

Pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali również znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁷

Terapia skojarzona z wziewnymi glikokortykosteroidami

Badania kliniczne wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami. W porównaniu ze stosowaniem samego wziewnego beklometazonu, terapia skojarzona z montelukastem powodowała:⁸

• Większą poprawę FEV1 – zmiana o 5,43% dla terapii skojarzonej vs 1,04% dla samego beklometazonu
• Znaczące zmniejszenie zużycia β-agonisty – zmiana o -8,70% dla terapii skojarzonej vs wzrost o 2,64% dla samego beklometazonu

W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie. Jednak podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia:⁹

• FEV1 – zmiana o 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu
• Zużycie β-agonisty – zmiana o -28,28% dla montelukastu vs -43,89% dla beklometazonu

Warto podkreślić, że u znaczącego odsetka pacjentów (około 42%) leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną jak u pacjentów leczonych beklometazonem (50% pacjentów), definiowaną jako poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej.¹⁰

Badania u dzieci w wieku 6-14 lat

W trwającym 8 tygodni badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał istotną poprawę funkcji oddechowej i zmniejszenie zużycia leków objawowych:¹¹

• Poprawa FEV1 – zmiana o 8,71% dla montelukastu vs 4,16% dla placebo
• Poprawa porannego PEFR – zmiana o 27,9 l/min dla montelukastu vs 17,8 l/min dla placebo
• Zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego β-agonisty – zmiana o -11,7% dla montelukastu vs wzrost o 8,2% dla placebo

Porównanie montelukastu z flutykazonem w 12-miesięcznym badaniu u dzieci

W trwającym 12 miesięcy badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast okazał się nie gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy badania.¹²

Średnio podczas 12-miesięcznego okresu leczenia odsetek RFD zwiększył się:

• Z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast
• Z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon

Różnica pomiędzy grupami w zakresie zwiększenia wartości odsetka RFD wyniosła -2,8 (95% CI: od -4,7 do -0,9), co było istotne statystycznie, ale mieściło się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsze.¹³

W drugorzędowych punktach końcowych ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień kontroli astmy:

Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (zdefiniowany jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2% w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6% w grupie przyjmującej flutykazon. Iloraz szans (odds ratio) wyniósł 1,38 (95% CI: 1,04 do 1,84), co było statystycznie istotne.¹⁴

Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami była istotna i wyniosła 7,3% (95% CI: od 2,9 do 11,7).¹⁵

Badania u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę, powodował poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego astmę (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Warto zaznaczyć, że 60% pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.¹⁶

Montelukast w porównaniu z placebo powodował:

• Zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności fizycznej)
• Zmniejszenie nasilenia objawów nocnych
• Zmniejszenie zużycia β-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych „doraźnie” w przypadku zaostrzenia astmy
• Wydłużenie okresów bez objawów astmy

Działanie lecznicze obserwowano już po podaniu pierwszej dawki leku.¹⁷

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ vs 2,34 EZ). Epizod zaostrzenia został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub glikokortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy.¹⁸ Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% (95% CI: od 16,9 do 44,1).¹⁹

Badania u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat

W badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną, ale bez astmy przewlekłej, montelukast podawano w schemacie 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się epizodu objawów sporadycznych przez okres 12 miesięcy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, zdefiniowanych jako epizody wymagające korzystania z usług opieki zdrowotnej (nieplanowane wizyty lekarskie, pomoc doraźna, hospitalizacja) lub zastosowania kortykosteroidów systemowych.²⁰

Skuteczność montelukastu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat opiera się na ekstrapolacji skuteczności dowiedzionej u pacjentów z astmą w wieku 2 lat i starszych oraz na zbliżonych danych farmakokinetycznych. Założono, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są w zasadzie podobne w tych populacjach.²¹

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu przeprowadzonym z udziałem dorosłych pacjentów wykazano znaczące zmniejszenie nasilenia powysiłkowego skurczu oskrzeli pod wpływem montelukastu w porównaniu z placebo:²²

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 – 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem – 44,22 min w grupie montelukastu vs 60,64 min w grupie placebo

Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.²³

Podobne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat:²⁴

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 – 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem – 17,76 min w grupie montelukastu vs 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.²⁵

Zastosowanie u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:²⁶

• Poprawa FEV1 – zmiana o 8,55% dla montelukastu vs -1,74% dla placebo, względem wartości początkowej
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty – zmiana o -27,78% dla montelukastu vs +2,09% dla placebo, względem wartości początkowej