Właściwości farmakokinetyczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna leku Singulair Mini w postaci granulatu (4 mg), wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które zostały dokładnie zbadane w różnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie montelukastu

Montelukast charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku stosowania granulatu 4 mg, stężenie maksymalne w osoczu (C_max) u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat osiągane jest po 2 godzinach od podania. Wartość C_max u tej grupy pacjentów jest blisko 2-krotnie większa niż u osób dorosłych przyjmujących tabletkę 10 mg.²

Dla porównania, u dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest osiągane po 3 godzinach (T_max). Średnia dostępność biologiczna montelukastu po podaniu doustnym wynosi 64%.³

W przypadku tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg podawanej dzieciom w wieku od 2 do 5 lat na czczo, C_max występuje w ciągu 2 godzin od podania leku. Średnie C_max jest o 66% większe, natomiast C_min jest mniejsze w porównaniu z wartością osiąganą u pacjentów dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Istotnym aspektem farmakokinetyki montelukastu jest wpływ posiłków na jego wchłanianie. W przypadku granulatu 4 mg, przyjmowanie go jednocześnie z musem jabłkowym lub standardowym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę leku. Jest to potwierdzone przez porównywalne wartości pola pod krzywą (AUC): 1225,7 względem 1223,1 ng·h/ml z musem jabłkowym lub bez musu oraz 1191,8 względem 1148,5 ng·h/ml ze standardowym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu lub beztłuszczowym.⁵

W przypadku tabletki powlekanej 10 mg, standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na C_max po doustnym podaniu produktu leczniczego.⁶

Natomiast w przypadku tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, standardowy posiłek powoduje zmniejszenie biodostępności z 73% do 63%.⁷

Dystrybucja leku w organizmie

Montelukast charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 99%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów.⁸

Badania przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu wykazały minimalne przenikanie substancji przez barierę krew-mózg. Dodatkowo, stężenia znakowanego radioaktywnie związku po 24 godzinach od podania dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach.⁹

Metabolizm montelukastu

Montelukast podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm jest cytochrom P450 2C8. Dodatkowy, choć niewielki udział w metabolizmie mają enzymy CYP 3A4 oraz 2C9.¹⁰

Wykazano, że itrakonazol, będący inhibitorem CYP 3A4, nie zmienia farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących lek w dawce 10 mg.¹¹

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450.¹²

Co istotne, w badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne, a udział metabolitów w działaniu terapeutycznym leku jest minimalny.¹³

Eliminacja leku

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min.¹⁴

W badaniach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu po podaniu doustnym, 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a mniej niż 0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.¹⁵

Stosowanie w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki montelukastu.¹⁶

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W przypadku pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki leku.¹⁷

Brakuje jednak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha).^{Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek}

Ze względu na fakt, że montelukast i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy jednak zauważyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań z udziałem tej grupy pacjentów.¹⁹

Interakcje z innymi lekami

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono jednak takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.²⁰

Porównanie parametrów farmakokinetycznych różnych postaci montelukastu