Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Singulair Mini

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa montelukastu, substancji czynnej preparatu Singulair Mini 4 mg, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz innych istotnych analiz przedklinicznych.¹

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach toksyczności montelukastu u zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano jedynie niewielkie i przemijające zmiany parametrów biochemicznych w surowicy krwi, w tym:

• Podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT)
• Zmiany stężenia glukozy
• Wahania poziomu fosforu
• Zmienione stężenie triglicerydów

Te zmiany były obserwowane przy narażeniu ogólnoustrojowym przekraczającym ponad 17-krotnie ekspozycję osiąganą po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.²

Główne objawy toksyczności u zwierząt doświadczalnych obejmowały:

• Wzmożone wydzielanie śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U małp objawowe działania niepożądane wystąpiły dopiero po podaniu bardzo wysokich dawek – 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232-krotnie wyższemu niż to osiągane po zastosowaniu dawki klinicznej.³

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej montelukastu sodowego wykazały bardzo szeroki margines bezpieczeństwa. Po jednorazowym podaniu doustnym w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała u myszy i szczurów nie odnotowano żadnych przypadków śmiertelnych. Ta dawka odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² u szczurów, co stanowi dawkę 25 000 razy większą od zalecanej dawki dobowej u dorosłych pacjentów (przy założeniu masy ciała dorosłego pacjenta 50 kg).⁴

Wpływ na reprodukcję i płodność

Montelukast w badaniach przedklinicznych nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani na zdolności reprodukcyjne zwierząt, nawet przy stosowaniu dawek powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe w porównaniu do dawki klinicznej.⁵

W badaniu płodności samic szczurów otrzymujących montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie wyższe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa, co jednak nie wpłynęło znacząco na ich rozwój.⁶

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na królikach stwierdzono zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną. Efekt ten obserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie wyższym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Natomiast u szczurów nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości rozwojowych.⁷

Badania wykazały również, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt laboratoryjnych, co stanowi istotną informację dla oceny potencjalnego ryzyka stosowania leku w okresie ciąży i karmienia piersią.⁸

Potencjał fototoksyczny

Montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu ponad 200-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazywał działania fototoksycznego u myszy podczas ekspozycji na promieniowanie:

• UVA
• UVB
• Światło widzialne

Oznacza to, że lek nie powoduje zwiększonej wrażliwości na promieniowanie słoneczne.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>9}

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania genotoksyczności i rakotwórczości montelukastu nie wykazały potencjału mutagennego ani kancerogennego:

• Brak działania mutagennego w testach in vitro (w warunkach laboratoryjnych)
• Brak działania mutagennego w testach in vivo (w organizmach żywych)
• Brak działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach na gryzoniach

Te wyniki wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa montelukastu pod względem potencjalnych odległych skutków stosowania.¹⁰