Właściwości farmakokinetyczne
Silandyl 50 mg

Wstęp do właściwości farmakokinetycznych syldenafilu

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Silandyl (syldenafil) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniższe dane przedstawiają szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną syldenafilu w postaci lamelki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej, zawierającej syldenafil cytrynian w dawkach 25 mg, 50 mg, 75 mg lub 100 mg.¹

Wchłanianie syldenafilu

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Gdy lek jest przyjmowany na czczo, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po czasie od 30 do 120 minut (mediana czasu wynosi 60 minut). Średnia całkowita biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym wynosi 41%, przy czym obserwuje się znaczną zmienność osobniczą w zakresie od 25% do 63%.²

Proporcjonalność dawki

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych (25-100 mg) wartości parametrów farmakokinetycznych AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) oraz Cmaks (maksymalne stężenie leku w osoczu) syldenafilu zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w zakresie dawek terapeutycznych.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku wpływa na parametry wchłaniania leku. Obserwuje się zmniejszenie szybkości wchłaniania, co objawia się średnim opóźnieniem osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmaks) o około 60 minut. Dodatkowo, przyjmowanie leku z pokarmem powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmaks) o średnio 29%.⁴

Dystrybucja syldenafilu

Syldenafil charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 l.⁵

Stężenie w osoczu i wiązanie z białkami

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml, przy czym obserwuje się znaczną zmienność osobniczą (współczynnik zmienności CV 40%). Syldenafil oraz jego główny metabolit N-demetylowy wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, który wynosi 96%. W konsekwencji, średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu w osoczu wynosi zaledwie 18 ng/ml (38 nM). Co istotne, stopień wiązania syldenafilu z białkami osocza nie zależy od całkowitego stężenia leku.⁶

Dystrybucja do ejakulatu

Badania dystrybucji syldenafilu wykazały, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo dawkę 100 mg leku, po 90 minutach od podania znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁷

Metabolizm syldenafilu

Syldenafil podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Główne enzymy odpowiedzialne za biotransformację syldenafilu to izoenzymy cytochromu P450: przede wszystkim CYP3A4 oraz, w mniejszym stopniu, CYP2C9.⁸

Charakterystyka metabolitów

Głównym krążącym metabolitem syldenafilu jest produkt jego N-demetylacji. Metabolit ten wykazuje podobny profil selektywności w stosunku do fosfodiesteraz jak związek macierzysty, jednak jego aktywność farmakologiczna wobec fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) jest niższa – w warunkach in vitro wynosi około 50% aktywności syldenafilu. Stężenie tego metabolitu w osoczu stanowi około 40% stężenia związku macierzystego. N-demetylowany metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego końcowy okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁹

Eliminacja syldenafilu

Całkowity klirens syldenafilu z organizmu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszący od 3 do 5 godzin. Syldenafil, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), wydalany jest głównie w postaci metabolitów. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 80% dawki doustnej), natomiast w mniejszym stopniu lek i jego metabolity są wydalane z moczem (około 13% podanej dawki doustnej).¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat). Główną zmianą jest zmniejszenie klirensu syldenafilu, co skutkuje zwiększeniem stężenia zarówno leku macierzystego, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90%. Ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, odpowiadające temu zwiększenie stężenia wolnego (niezwiązanego) syldenafilu w osoczu wynosi około 40%.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek wpływa na farmakokinetykę syldenafilu i jego metabolitu:

• Zaburzenia o nasileniu od niewielkiego do umiarkowanego (klirens kreatyniny 30-80 ml/min): Farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie uległa istotnym zmianom. Obserwowano natomiast wzrost średnich wartości AUC i Cmaks N-demetylo metabolitu o, odpowiednio, 126% i 73% w porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku bez zaburzeń czynności nerek. Ze względu na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie były jednak statystycznie znamienne.¹²
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min): U tych pacjentów obserwowano znaczące zmniejszenie klirensu syldenafilu, co powodowało zwiększenie średnich wartości AUC i Cmaks syldenafilu o, odpowiednio, 100% i 88% w porównaniu do ochotników w tym samym wieku bez zaburzenia czynności nerek. Ponadto, znacząco zwiększone były wartości AUC (o 200%) i Cmaks (o 79%) N-demetylo metabolitu.<sup data-drug="Silandyl" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 13

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (klasy A i B wg skali Childa-Pugha) obserwowano zmniejszenie klirensu syldenafilu. Skutkowało to wzrostem wartości AUC o 84% oraz Cmaks o 47% w porównaniu do ochotników w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby.¹⁴

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie została zbadana.¹⁵