Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z innymi lekami oraz substancjami mogą istotnie wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania syldenafilu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji lekowych oraz innych interakcji istotnych klinicznie dla produktu leczniczego Silandyl (syldenafil).¹

Metabolizm syldenafilu i jego znaczenie dla interakcji

Syldenafil metabolizowany jest głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Z tego powodu leki hamujące aktywność tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, podwyższając jego stężenie we krwi, natomiast leki indukujące te izoenzymy mogą zwiększać klirens syldenafilu, obniżając jego stężenie we krwi.²

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Inhibitory CYP3A4

Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wykazano, że inhibitory izoenzymu CYP3A4 zmniejszają klirens syldenafilu. U pacjentów jednocześnie stosujących inhibitory CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg, mimo że nie zaobserwowano u nich zwiększonej częstości występowania zdarzeń niepożądanych.³

Rytonawir (inhibitor proteazy HIV, silny inhibitor P450) w dawce 500 mg 2 razy na dobę powodował zwiększenie stężenia maksymalnego (C_maks) syldenafilu o 300% (4-krotnie) oraz zwiększenie AUC o 1000% (11-krotnie) po podaniu syldenafilu w jednorazowej dawce 100 mg. Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu utrzymywało się na poziomie około 200 ng/ml (w porównaniu z 5 ng/ml przy podaniu samego syldenafilu). Ze względu na tak znaczącą interakcję, nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a maksymalna dawka syldenafilu w przypadku konieczności łącznego stosowania nie może przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴

Sakwinawir (inhibitor proteazy HIV, inhibitor CYP3A4) w dawce 1200 mg 3 razy na dobę powodował zwiększenie C_maks syldenafilu o 140% oraz AUC o 210% przy zastosowaniu syldenafilu w jednorazowej dawce 100 mg.⁵

Erytromycyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4) w dawce 500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni powodowała zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) na syldenafil o 182% po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu.⁶

Cymetydyna (inhibitor cytochromu P450 i nieswoistym inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu o 56% przy jednoczesnym podaniu z syldenafilem w dawce 50 mg.⁷

Sok grejpfrutowy, będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu.⁸

Można oczekiwać, że silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, wywierają silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu niż umiarkowane inhibitory.⁹

Leki niewykazujące istotnego wpływu na farmakokinetykę syldenafilu

Azytromycyna (500 mg na dobę przez 3 dni) nie wykazywała wpływu na AUC, C_maks, T_maks, stałą szybkości eliminacji ani okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównych metabolitów.¹⁰

Produkty lecznicze zobojętniające kwas żołądkowy (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) w jednorazowych dawkach nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹¹

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu następujących grup leków:¹²

• inhibitory CYP2C9 (takie jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina)
• inhibitory CYP2D6 (takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
• tiazydowe i pokrewne moczopędne produkty lecznicze
• diuretyki pętlowe i oszczędzające potas
• inhibitory konwertazy angiotensyny
• antagoniści kanału wapniowego
• produkty lecznicze o działaniu beta-adrenolitycznym

Induktory CYP3A4

Bozentan (induktor CYP3A4 [umiarkowany], CYP2C9 i przypuszczalnie CYP2C19) w dawce 125 mg dwa razy na dobę powodował zmniejszenie AUC o 62,6% i C_maks syldenafilu o 55,4%, gdy był podawany jednocześnie z syldenafilem w stanie równowagi (80 mg trzy razy na dobę).¹³

Przewiduje się, że jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, spowoduje silniejsze zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹⁴

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC₅₀ > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenie syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynosi około 1 μM, jest mało prawdopodobne, by produkt leczniczy Silandyl wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.^{Klinicznie istotne i niebezpieczne interakcje}

Azotany: Ze względu na wpływ syldenafilu na szlak metaboliczny tlenku azotu/cGMP, wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i produktów leczniczych uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁶

Riocyguat: Badania wykazały addytywne ogólnoustrojowe działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 z riocyguatem. W badaniach klinicznych potwierdzono, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym syldenafilem, jest przeciwwskazane.¹⁷

Nikorandyl: Jako połączenie aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z syldenafilem z powodu zawartości azotanu.¹⁸

Interakcje z lekami alfa-adrenolitycznymi

Jednoczesne stosowanie syldenafilu z lekami o działaniu alfa-adrenolitycznym może prowadzić do objawowego niedociśnienia u niektórych podatnych pacjentów, szczególnie w ciągu 4 godzin od przyjęcia syldenafilu.¹⁹

W badaniach interakcji z doksazosyną (4 mg i 8 mg) podawaną jednocześnie z syldenafilem (25 mg, 50 mg i 100 mg) pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną, zaobserwowano:²⁰

• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej: 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg (dla dawek 25 mg, 50 mg i 100 mg syldenafilu)
• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej: 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg (dla dawek 25 mg, 50 mg i 100 mg syldenafilu)
• W niektórych przypadkach obserwowano objawy niedociśnienia ortostatycznego, m.in. zawroty głowy i uczucie oszołomienia, ale nie dochodziło do omdleń

Interakcje z lekami sercowo-naczyniowymi

Nie stwierdzono różnic w występowaniu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z następującymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze (w porównaniu do placebo):²¹

• leki moczopędne
• leki beta-adrenolityczne
• inhibitory konwertazy angiotensyny
• antagoniści angiotensyny II
• leki przeciwnadciśnieniowe działające rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo
• leki o działaniu adrenolitycznym
• antagoniści kanału wapniowego

Przy jednoczesnym podawaniu syldenafilu (100 mg) i amlodypiny pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, stwierdzono dodatkowe zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi o 8 mmHg i rozkurczowego o 7 mmHg, mierzonego w pozycji leżącej. Wartości te były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.²²

Interakcje z lekami przeciwkrzepliwymi i przeciwpłytkowymi

Syldenafil (50 mg) nie wykazał istotnych interakcji z tolbutamidem (250 mg) ani warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.²³

Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).²⁴

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których średnie największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.²⁵

Jednoczesne spożywanie alkoholu i syldenafilu w standardowych dawkach terapeutycznych nie wykazuje istotnego klinicznie synergistycznego działania na ciśnienie tętnicze krwi. Należy jednak pamiętać, że alkohol sam w sobie może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, a ponadto może okresowo nasilać objawy zaburzeń erekcji.

Pacjentów należy poinformować, że spożywanie dużych ilości alkoholu może zmniejszać zdolność do uzyskania erekcji, nawet przy stosowaniu syldenafilu. Dodatkowo, alkohol w większych ilościach może teoretycznie zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z niedociśnieniem, zwłaszcza u osób przyjmujących leki obniżające ciśnienie tętnicze.

Tabela interakcji lekowych z syldenafilem

Podsumowanie istotnych klinicznie interakcji

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie

Syldenafil jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania razem z:²⁶

1. Azotanami (we wszystkich postaciach)
2. Riocyguatem
3. Lekami uwalniającymi tlenek azotu
4. Nikorandylem (ze względu na zawartość azotanu)

Ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej syldenafilu do 25 mg przy jednoczesnym stosowaniu:²⁷

1. Silnymi inhibitorami CYP3A4 (rytonawir, ketokonazol, itrakonazol)
2. Umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, sakwinawir, cymetydyna)
3. Lekami alfa-adrenolitycznymi (ryzyko niedociśnienia ortostatycznego)

W przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem maksymalna dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin.²⁸