Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Silandyl, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Wykazuje on silne i selektywne działanie hamujące na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5), co prowadzi do przywrócenia fizjologicznego mechanizmu erekcji u pacjentów z zaburzeniami tego procesu.¹

Mechanizm działania

Fizjologiczny mechanizm erekcji prącia opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wzrost poziomu cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając zwiększony napływ krwi do prącia i w konsekwencji erekcję.²

Syldenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, która odpowiada za rozkład cGMP. Hamowanie aktywności PDE5 prowadzi do wzrostu stężenia cGMP, co wspomaga rozkurcz mięśni gładkich i napływ krwi do ciał jamistych. Istotną cechą farmakodynamiczną syldenafilu jest fakt, że wykazuje on działanie obwodowe, nie powodując bezpośredniego zwiotczenia ciał jamistych, lecz nasilając rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Co ważne, skuteczność farmakologiczna syldenafilu wymaga pobudzenia seksualnego, które inicjuje aktywację szlaku metabolicznego NO/cGMP.³

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz. W szczególności syldenafil wykazuje:⁴

• 10-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka)⁵
• 80-krotnie większą selektywność wobec PDE1⁶
• 700-krotnie większą selektywność wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁷
• ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 (izoenzym biorący udział w kontrolowaniu kurczliwości mięśnia sercowego)⁸

Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa i działań niepożądanych leku, minimalizując wpływ na inne układy enzymatyczne w organizmie.

Początek i czas działania

W badaniach klinicznych oceniano przedział czasowy, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne. Wykorzystując metodę pletyzmografii prącia (RigiScan) wykazano, że:⁹

• Średni czas od przyjęcia leku do osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut) u pacjentów przyjmujących syldenafil na czczo¹⁰
• Syldenafil utrzymuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet 4-5 godzin po podaniu¹¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Syldenafil wywiera niewielki i przejściowy wpływ na parametry układu krążenia. Badania wykazały następujące efekty:¹²

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej po doustnej dawce 100 mg wynosi 8,4 mmHg¹³
• Średnia zmiana ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynosi 5,5 mmHg¹⁴
• Obserwowane zmniejszenie ciśnienia tętniczego jest związane z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń¹⁵

U zdrowych ochotników jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.¹⁶

Badania u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu wpływu na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) charakteryzującą się ponad 70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej, którym podano pojedynczą doustną dawkę 100 mg syldenafilu, zaobserwowano:^{70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>17}

• Średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku o odpowiednio 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁸
• Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej zostało zmniejszone o 9%¹⁹
• Brak wpływu na pojemność minutową serca²⁰
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe²¹

Ponadto, w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, obejmującym test wysiłkowy, analizowano 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i przewlekłą stabilną dławicą piersiową, regularnie stosujących leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki badania nie wykazały klinicznie znamiennych różnic pomiędzy syldenafilem a placebo w odniesieniu do czasu do wystąpienia objawów dławicy.²²

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych pacjentów zaobserwowano wpływ syldenafilu na percepcję wzrokową:²³

• Godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg, u niektórych mężczyzn stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) w teście Farnswortha-Munsella 100²⁴
• Efekt ten ustępował po 2 godzinach od przyjęcia leku²⁵
• Mechanizm odpowiedzialny za zaburzenia rozróżniania kolorów związany jest prawdopodobnie z hamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce²⁶

Co istotne, syldenafil nie wpływa na ostrość ani na kontrastowość widzenia.²⁷ W niewielkim badaniu klinicznym (n=9) z kontrolą placebo, obejmującym pacjentów z udokumentowaną wczesną postacią związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), pojedyncza dawka 100 mg syldenafilu nie wpływała istotnie na przeprowadzone testy widzenia, takie jak: ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło.²⁸

Wpływ na plemniki

Badania wykazały, że po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Syldenafil został przebadany w szerokim zakresie badań klinicznych obejmujących ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badania obejmowały różnorodne grupy pacjentów:³⁰

Z badań klinicznych wykluczono lub nie były w nich wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów:³¹

• Pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy
• Pacjenci po radioterapii
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby
• Pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach ze stałą dawką leku wykazano, że poprawę erekcji w związku z leczeniem zgłosiło:³²

• 62% pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg
• 74% pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg
• 82% pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg
• 25% pacjentów otrzymujących placebo

Częstość przerwania leczenia z powodu syldenafilu była mała i zbliżona do obserwowanej w grupie placebo, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa leku.³³

Skuteczność w poszczególnych grupach pacjentów

Analizując wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był zróżnicowany w zależności od grupy:³⁴

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza trwałość efektów terapeutycznych leku.³⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Silandyl we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że lek nie jest wskazany do stosowania w tej grupie wiekowej.³⁶