Właściwości farmakodynamiczne leku Sandostatin – wprowadzenie

Oktreotyd, substancja czynna produktu leczniczego Sandostatin, jest syntetycznym oktapeptydem będącym pochodną naturalnie występującej somatostatyny. Wykazuje podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego, jednak cechuje się znacząco dłuższym okresem działania. Głównym mechanizmem działania oktreotydu jest hamowanie patologicznie zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, które są uwalniane przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP).¹

Lek należy do grupy farmakoterapeutycznej: somatostatyna i jej analogi, a jego kod ATC to H01CB02.²

Mechanizm działania oktreotydu

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, przy czym cechuje się większą selektywnością w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu.³

Badania na zdrowych ochotnikach udowodniły, że oktreotyd hamuje następujące procesy fizjologiczne:⁴

• Uwalnianie hormonu wzrostu (GH) stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę⁵
• Poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP, a także uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę⁶
• Uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH)⁷

Istotną różnicą pomiędzy działaniem oktreotydu a somatostatyny jest fakt, że oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH, a w mniejszym stopniu insuliny. Co więcej, jego podanie nie powoduje „efektu z odbicia” wynikającego z hipersekrecji hormonów (w szczególności GH u pacjentów z akromegalią).⁸

Działanie kliniczne w różnych wskazaniach terapeutycznych

Akromegalia

U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin prowadzi do zmniejszenia stężenia GH i IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu 1) w osoczu. U około 90% pacjentów obserwuje się redukcję stężenia GH o 50% lub więcej, natomiast u około 50% leczonych pacjentów stężenie GH w surowicy spada poniżej 5 ng/ml.⁹

Terapia produktem Sandostatin prowadzi u większości pacjentów do znaczącego zmniejszenia nasilenia objawów chorobowych, takich jak:¹⁰

• Bóle głowy
• Obrzęk skóry i tkanek miękkich
• Nadmierne pocenie się
• Bóle stawów
• Parestezje (zaburzenia czucia)

Co istotne, u pacjentów z dużymi gruczolakami przysadki leczenie produktem Sandostatin może prowadzić do zmniejszenia masy guza.¹¹

Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki

Działanie farmakodynamiczne produktu Sandostatin u pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki opiera się na różnorodnych właściwościach hormonalnych, co prowadzi do modyfikacji objawów klinicznych. Poprawę i ustępowanie objawów obserwowano również u pacjentów, u których utrzymywały się objawy chorobowe mimo stosowania innych metod leczenia, takich jak zabieg operacyjny, embolizacja tętnicy wątrobowej i różne rodzaje chemioterapii (np. streptozocyna, 5-fluorouracyl).¹²

Poniżej przedstawiono szczegółowe działanie produktu Sandostatin w różnych typach guzów neuroendokrynnych:

Rakowiaki

Stosowanie produktu Sandostatin u pacjentów z rakowiakami może prowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy (flush) i biegunka. Obserwowana poprawa kliniczna często związana jest ze zmniejszeniem stężenia serotoniny w osoczu oraz redukcją wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) z moczem.¹³

VIPoma

VIPoma (guz wydzielający wazoaktywny peptyd jelitowy) charakteryzuje się biochemicznie nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP – vasoactive intestinal peptide). Terapia produktem Sandostatin w większości przypadków łagodzi ostrą biegunkę wydzielniczą, typowy objaw tej choroby, co prowadzi do poprawy jakości życia pacjentów.¹⁴

Leczenie produktem Sandostatin prowadzi również do zmniejszenia zaburzeń elektrolitowych (np. hipokaliemii), co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów obrazowanie metodą tomografii komputerowej wykazuje spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, szczególnie w przypadku przerzutów do wątroby.¹⁵

Poprawie klinicznej zwykle towarzyszy normalizacja stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego w osoczu.¹⁶

Glukagonoma

U większości pacjentów z glukagonoma podawanie produktu Sandostatin prowadzi do wyraźnej poprawy zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego.¹⁷

Warto zaznaczyć, że produkt Sandostatin w niewielkim stopniu wpływa na towarzyszącą glukagonoma łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Produkt łagodzi natomiast biegunkę, co prowadzi do zwiększenia masy ciała pacjentów.¹⁸

Podanie produktu Sandostatin często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to zazwyczaj nie utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, mimo utrzymującej się poprawy klinicznej.¹⁹

Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona

W leczeniu zespołu Zollingera-Ellisona podstawę terapii stanowią leki z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2, które zazwyczaj pozwalają opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez te leki.²⁰

Produkt Sandostatin może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny.²¹

Insulinoma

Stosowanie produktu Sandostatin prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej, jednak działanie to może być krótkotrwałe (około 2 godzin). U pacjentów z guzami kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, produkt Sandostatin może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją.²²

Co istotne, u pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi dzięki leczeniu produktem Sandostatin, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.²³

Inne wskazania terapeutyczne

Powikłania po operacjach trzustki

U pacjentów operowanych z powodu chorób trzustki podawanie produktu Sandostatin w okresie przed- i pooperacyjnym zmniejsza częstość występowania typowych powikłań pooperacyjnych, takich jak:²⁴

• Przetoka trzustkowa
• Ropień z rozwijającą się następnie posocznicą
• Pooperacyjne ostre zapalenie trzustki

Krwawienie z żylaków żołądkowo-przełykowych

U pacjentów z krwawieniami z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby podawanie produktu Sandostatin w połączeniu ze swoistym leczeniem (np. skleroterapią) zapewnia szereg korzyści klinicznych:²⁵

• Lepsze opanowanie krwawień
• Zapobieganie wczesnym nawrotom krwawień
• Zmniejszenie liczby niezbędnych przetoczeń krwi
• Zwiększenie 5-dniowego przeżycia

Dokładny mechanizm działania produktu Sandostatin w tym wskazaniu nie jest w pełni wyjaśniony, jednak uważa się, że lek zmniejsza trzewny przepływ krwi poprzez hamowanie hormonów działających na naczynia (np. VIP, glukagon).²⁶

Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH

Skuteczność leczenia produktem Sandostatin pacjentów z gruczolakami przysadki wydzielającymi TSH została potwierdzona w analizie danych z prospektywnej obserwacji 21 pacjentów oraz 37 opublikowanych przypadków. W grupie 42 pacjentów, których dane biochemiczne były możliwe do oceny, uzyskano następujące rezultaty:²⁷

U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały okres terapii, który wynosił do 61 miesięcy (średnio 15,7 miesięcy).²⁸

W odniesieniu do objawów klinicznych, wyraźną poprawę zgłaszało 19 z 32 pacjentów (59,4%) z kliniczną nadczynnością tarczycy. Ocena wielkości guza wykazała zmniejszenie jego objętości w następującej proporcji:²⁹

Co istotne, zmniejszenie objętości guza było obserwowane najwcześniej po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia produktem Sandostatin.³⁰