Właściwości farmakokinetyczne leku Roxiper

Lek Roxiper zawiera trzy substancje czynne: peryndopryl, indapamid oraz rozuwastatynę. Każda z tych substancji charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zostały szczegółowo opisane poniżej.

Farmakokinetyka peryndoprylu

Wchłanianie i biodostępność peryndoprylu po podaniu doustnym odbywa się szybko, z osiągnięciem maksymalnego stężenia już po upływie 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu wynosi także 1 godzinę.¹

W zakresie dystrybucji, peryndopryl charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 0,2 l/kg dla wolnego peryndoprylatu. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z konwertazą angiotensyny, i jest zależne od stężenia.²

Metabolizm peryndoprylu jest złożony – substancja ta jest prolekiem. 27% podanej dawki dostaje się do krążenia w postaci czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Oprócz tego aktywnego metabolitu, peryndopryl przekształca się także w pięć innych, nieaktywnych metabolitów.³

Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach. Istotny jest fakt, że spożywanie pokarmów hamuje przekształcanie peryndoprylu do peryndoprylatu, co wpływa na jego biodostępność. Z tego powodu sól tert-butyloaminowa peryndoprylu powinna być podawana doustnie raz dziennie, rano, przed posiłkiem.⁴

Eliminacja peryndoprylatu następuje przez nerki, a końcowy okres półtrwania wolnej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do uzyskania stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.⁵

Między dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu istnieje liniowa zależność.⁶

U osób w podeszłym wieku eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona, podobnie jak u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek.⁷

W przypadku zaburzeń czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki w oparciu o stopień zaburzeń filtracji (klirens kreatyniny). Klirens dializacyjny peryndoprylatu wynosi 70 ml/min.⁸

W przypadku marskości wątroby kinetyka peryndoprylu ulega zmianie – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej zmniejsza się o połowę. Jednakże ilość powstającego peryndoprylatu pozostaje niezmieniona, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.⁹

Farmakokinetyka indapamidu

Wchłanianie indapamidu z przewodu pokarmowego jest szybkie i całkowite. Maksymalne stężenie w osoczu u ludzi osiągane jest po około jednej godzinie od podania doustnego.¹⁰

W zakresie dystrybucji, stopień wiązania indapamidu z białkami osocza wynosi 79%.¹¹

Eliminacja indapamidu charakteryzuje się okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Wielokrotne podawanie nie powoduje kumulacji leku. Eliminacja następuje głównie przez nerki (70% dawki) oraz z kałem (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów.¹²

W przypadku zaburzeń czynności nerek farmakokinetyka indapamidu nie ulega zmianie.¹³

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny po podaniu doustnym charakteryzuje się osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność wynosi około 20%.¹⁴

W zakresie dystrybucji, rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.¹⁵

Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony (około 10%). Badania in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450. W metabolizmie rozuwastatyny uczestniczy głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.¹⁶

Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, natomiast metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA.¹⁷

Eliminacja rozuwastatyny charakteryzuje się tym, że około 90% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część z moczem. Około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.¹⁸

Okres półtrwania rozuwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%).¹⁹

Ważnym aspektem farmakokinetyki rozuwastatyny jest fakt, że jej wychwyt wątrobowy odbywa się przy użyciu transportera błonowego OATP-C, który odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji tej substancji w wątrobie.²⁰

Rozuwastatyna wykazuje liniową zależność – ekspozycja ustrojowa zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych.²¹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę rozuwastatyny

Wiek i płeć nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. Dodatkowo, farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników.²²

Rasa ma istotny wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny. Badania wykazały około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U ras azjatyckich i hinduskich stwierdza się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Nie wykazano natomiast istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.²³

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.²⁴

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.²⁵

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w tej skali. Brak danych dotyczących pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.²⁶

Polimorfizm genetyczny a farmakokinetyka rozuwastatyny

W wychwytywaniu przez wątrobę inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, uczestniczą białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.²⁷

Polimorfizm w genie kodującym SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421 AA wiąże się z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) niż u osób z genotypem SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Tak szczegółowe genotypowanie nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, jednak u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie rozuwastatyny w mniejszej dawce dobowej.²⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały w pełni poznane. Niewielkie badanie farmakokinetyczne, w którym rozuwastatynę w postaci tabletek podawano 18 pacjentom pediatrycznym, wykazało, że ekspozycja w tej grupie jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów. Ponadto wyniki badania wskazują, że odchylenia od proporcjonalnej zależności od podanej dawki produktu nie powinny być duże.²⁹

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników leku Roxiper