Właściwości farmakodynamiczne produktu Roxiper

Produkt leczniczy Roxiper należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, w połączeniu z innymi substancjami czynnymi (kod ATC: C10BX13). Jest to złożony preparat zawierający trzy substancje aktywne: peryndopryl w postaci soli tert-butyloaminowej (inhibitor konwertazy angiotensyny), indapamid (chlorosulfamoilowy lek moczopędny) oraz rozuwastatynę (selektywny i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA). Działanie farmakologiczne produktu Roxiper wynika z indywidualnych właściwości każdej substancji czynnej oraz z synergistycznego działania addytywnego połączenia peryndoprylu i indapamidu.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertazy angiotensyny (ACE), który jest odpowiedzialny za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II wywołującą zwężenie naczyń. Dodatkowo, ten enzym stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz powoduje rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Efekty działania peryndoprylu obejmują:

• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu
• Wzrost aktywności reninowej osocza, wskutek zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego wywoływanego przez aldosteron
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego przy długotrwałym leczeniu, ze szczególnie silnym efektem w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz tachykardii odruchowej³

Peryndopryl wykazuje skuteczność przeciwnadciśnieniową zarówno u pacjentów z niskim, jak i prawidłowym stężeniem reniny. Substancja ta działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne.⁴

Peryndopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez:

• Rozszerzanie naczyń żylnych, co jest prawdopodobnie związane ze zmianami metabolizmu prostaglandyn, prowadząc do zmniejszenia obciążenia wstępnego serca
• Zmniejszenie całkowitego oporu naczyniowego, powodujące redukcję obciążenia następczego serca⁵

W badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością krążenia wykazano, że peryndopryl:

• Obniża ciśnienie napełniania lewej i prawej komory serca
• Zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy
• Zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy (ang. cardiac index)
• Zwiększa przepływ krwi w mięśniach

Dodatkowo odnotowano poprawę wyników testów wysiłkowych u tych pacjentów.⁶

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, farmakologicznie powiązaną z grupą tiazydowych leków moczopędnych. Mechanizm działania polega na hamowaniu resorpcji zwrotnej sodu w części korowej nerek. Powoduje to nasilenie wydalania sodu i chlorków w moczu, a w mniejszym stopniu również potasu i magnezu. W konsekwencji zwiększa się produkcja moczu, co przyczynia się do działania przeciwnadciśnieniowego.⁷

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.⁸

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje:

• Zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• Hamowanie wytwarzania VLDL w wątrobie, prowadzące do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL⁹

Działanie farmakodynamiczne

Działanie peryndoprylu i/lub indapamidu

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym peryndopryl i/lub indapamid wywierają zależne od dawki działanie zmniejszające zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, niezależnie od wieku pacjenta. Efekt ten jest obserwowany zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny, a obniżenie ciśnienia tętniczego następuje w okresie krótszym niż miesiąc, bez rozwoju tachyfilaksji. Co istotne, odstawienie leczenia nie powoduje efektu z odbicia.¹⁰

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu powoduje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe w porównaniu do efektów osiąganych przy podawaniu tych substancji osobno.¹¹

Badanie PICXEL

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu PICXEL z podwójnie ślepą próbą oceniano echokardiograficznie wpływ skojarzenia peryndoprylu z indapamidem na przerost lewej komory (LVH) w porównaniu z monoterapią enalaprylem.¹²

W badaniu tym uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i LVH (definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory >120 g/m² u mężczyzn oraz >100 g/m² u kobiet). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg lub do grupy przyjmującej enalapryl 10 mg raz na dobę przez okres jednego roku. Dawkę leku dobierano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego aż do 8 mg peryndoprylu z 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Warto zauważyć, że tylko 34% pacjentów w grupie przyjmującej peryndopryl z indapamidem pozostało przy dawce początkowej 2 mg/0,625 mg (w porównaniu do 20% otrzymujących enalapryl 10 mg).^{120 g/m² u mężczyzn oraz >100 g/m² u kobiet) byli losowo przydzielani do grupy przyjmującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg lub do grupy przyjmującej enalapryl 10 mg raz na dobę przez okres jednego roku. Dawkę dobierano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego aż do 8 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu oraz 40 mg enalaprylu raz na dobę. Jedynie 34% pacjentów leczonych było do końca badania przy pomocy 2 mg peryndoprylu i 0,625 mg indapamidu (w porównaniu z 20% dla enalaprylu 10 mg).”>13}

Po zakończeniu leczenia zaobserwowano znacząco większe zmniejszenie wskaźnika masy lewej komory (LVMI) w grupie otrzymującej peryndopryl z indapamidem (-10,1 g/m²) w porównaniu z grupą enalaprylu (-1,1 g/m²). Różnica między grupami w zakresie zmiany LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI: -11,5, -5,0; p<0,0001).<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po zakończeniu leczenia LVMI obniżył się znamiennie bardziej w grupie peryndoprylu z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej populacji poddanej randomizacji. Różnica pomiędzy grupami pod względem zmiany LVMI wynosiła -8,3 (95% CI (- 11,5,-5,0), p 14

Terapia peryndoprylem 8 mg z indapamidem 2,5 mg na dobę wykazała jeszcze silniejszy wpływ na LVMI. W populacji objętej randomizacją stwierdzono znaczące różnice w wartościach ciśnienia tętniczego między grupami: -5,8 mmHg (95% CI: -7,9, -3,7; p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI: -3,6, -0,9; p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy peryndoprylu z indapamidem.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Peryndopryl 8 mg z indapamidem 2,5 mg na dobę wywierał silniejszy wpływ na LVMI. W zrandomizowanej populacji, szacowane średnie różnice w wartościach ciśnienia tętniczego pomiędzy grupami, wynosiły: -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p15

Szczegółowe działanie peryndoprylu

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego występuje zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się między 4 a 6 godziną po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny. Po upływie doby około 80% aktywności konwertazy angiotensyny pozostaje zablokowane.¹⁶

U pacjentów reagujących na terapię normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez rozwijania zjawiska tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie wiąże się z wystąpieniem efektu z odbicia.¹⁷

Peryndopryl wykazuje również działanie rozszerzające na naczynia krwionośne, przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje zaburzenia histomorfometryczne w tętnicach oporowych i zmniejsza przerost lewej komory serca. W razie potrzeby, dodanie tiazydowego leku moczopędnego zapewnia synergistyczne działanie addycyjne.¹⁸

Połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzyko hipokaliemii w porównaniu z monoterapią lekiem moczopędnym.¹⁹

Dane z badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET i VA NEPHRON-D, które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²¹

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²²

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te można odnieść również do innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE miało na celu zbadanie korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁴

Szczegółowe działanie indapamidu

Indapamid w monoterapii wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje już przy dawkach, przy których działanie moczopędne jest minimalne. Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu wynika z poprawy podatności naczyń tętniczych oraz zmniejszenia całkowitego i naczyniowego oporu obwodowego. Indapamid przyczynia się również do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.²⁵

Przy zwiększaniu dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nasilają się. W przypadku braku skuteczności leczenia nie należy zwiększać dawki.²⁶

Istotną cechą indapamidu jest brak wpływu na metabolizm lipidów i węglowodanów, co udowodniono w krótko-, średnio- i długoterminowych badaniach u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Indapamid:

• Nie wpływa na metabolizm lipidów: triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL
• Nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym²⁷

Szczegółowe działanie rozuwastatyny

Rozuwastatyna skutecznie modyfikuje profil lipidowy, powodując:

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I
• Zmniejszenie stosunku LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I²⁸

Efekty terapeutyczne rozuwastatyny pojawiają się szybko – działanie lecznicze osiągane jest już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie zazwyczaj pojawia się w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym okresie.²⁹

Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią występującą z lub bez hipertriglicerydemii, niezależnie od rasy, płci, wieku oraz występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.³⁰

Badania kliniczne rozuwastatyny

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (31

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano dawki rozuwastatyny od 20 mg do 80 mg, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na profil lipidowy oraz osiągnięcie celu terapeutycznego. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (przez 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii według zaleceń EAS (stężenie LDL-C <3 mmol/l) został osiągnięty u 33% pacjentów.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 32

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W całej populacji pacjentów stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.³³

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem zwiększa skuteczność zmniejszania stężenia triglicerydów, a stosowanie jej razem z niacyną przyczynia się do zwiększenia stężenia HDL-C.³⁴

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym METEOR kontrolowanym placebo, 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych – CIMT) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 35

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok (95% CI: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna statystycznie) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001) w grupie placebo.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p36

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Dodatkowo, populacja pacjentów w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która jest zalecana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.³⁷

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 pacjentów: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).³⁸

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p39

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników), wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).⁴⁰

Przeprowadzono również analizę post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat). Stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076).⁴¹

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)⁴²

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)⁴³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dla produktu Roxiper nie są dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży.⁴⁴