Specjalne ostrzeżenia
Roxiper

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Roxiper zawiera trzy substancje czynne: rozuwastatynę, peryndopryl i indapamid, które wymagają szczególnej uwagi podczas stosowania u pacjentów z określonymi schorzeniami lub przyjmujących inne leki. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego.¹

Zaburzenia hematologiczne

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (w tym peryndopryl) zgłaszano przypadki neutropenii, agranulocytozy, małopłytkowości oraz niedokrwistości. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z kolagenozą naczyń, stosujących leki immunosupresyjne, allopurynol lub prokainamid, zwłaszcza przy współistniejących zaburzeniach czynności nerek. Zaleca się okresowe kontrolowanie liczby leukocytów u tych pacjentów. Pacjenci powinni być poinstruowani o konieczności zgłaszania wszelkich objawów zakażenia (np. ból gardła, gorączka).²

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek. Leczenie lekami moczopędnymi może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.³

Reakcje nadwrażliwości i obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym peryndopryl, rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i/lub krtani. Obrzęk może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać podawanie leku Roxiper i prowadzić odpowiednią obserwację pacjenta do całkowitego ustąpienia objawów. Obrzęk ograniczony do twarzy i warg ustępuje zwykle samoistnie, choć można stosować leki przeciwhistaminowe w celu łagodzenia objawów.⁴

Obrzęk naczynioruchowy krtani może prowadzić do zgonu. Jeśli obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co może powodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie, które może obejmować podskórne wstrzyknięcie adrenaliny w roztworze 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub zapewnienie drożności dróg oddechowych.⁵

Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z przyjmowaniem inhibitorów ACE, mogą wykazywać zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia inhibitorem ACE. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE rzadko obserwowano obrzęk naczynioruchowy jelit, który może objawiać się bólem brzucha, z nudnościami i wymiotami lub bez nich.⁶

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie należy rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem przez 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki peryndoprylu. Nie należy również rozpoczynać leczenia peryndoprylem wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem.⁷

Zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego występuje również przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z inhibitorami NEP (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna).⁸

Reakcje rzekomoanafilaktyczne

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas odczulania na jad owadów błonkoskrzydłych (osy, pszczoły) opisywano pojedyncze przypadki przedłużonych, zagrażających życiu reakcji rzekomoanafilaktycznych. U pacjentów z alergiami poddawanych odczulaniu należy zachować ostrożność, a u pacjentów poddawanych immunoterapii jadami należy unikać stosowania inhibitorów ACE. Reakcjom tym można zapobiec poprzez czasowe odstawienie inhibitora ACE co najmniej 24 godziny przed zabiegiem.⁹

Podobne reakcje rzekomoanafilaktyczne obserwowano u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu. U pacjentów dializowanych z użyciem błon wysokoprzepływowych (np. AN 69®) i jednocześnie leczonych inhibitorem ACE notowano reakcje rzekomoanafilaktyczne. W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie innego typu błony dializacyjnej lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.¹⁰

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Hipokaliemia

Utrata potasu z hipokaliemią stanowi główne zagrożenie podczas leczenia tiazydowymi i tiazydopodobnymi lekami moczopędnymi (w tym indapamidem). Hipokaliemia może powodować zaburzenia czynności mięśni. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii. Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,4 mmol/l) szczególnie u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka, takich jak:<sup data-drug="Roxiper" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Utrata potasu z hipokaliemią stanowi główne zagrożenie podczas leczenia tiazydowymi i tiazydopodobnymi lekami moczopędnymi. Hipokaliemia może powodować zaburzenia czynności mięśni. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii. Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (11

• osoby w podeszłym wieku i/lub niedożywione
• pacjenci z marskością wątroby z obrzękiem i wodobrzuszem
• pacjenci z chorobą wieńcową
• pacjenci z niewydolnością serca

U tych pacjentów hipokaliemia nasila kardiotoksyczność glikozydów naparstnicy i zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z indapamidem nie zapobiega hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą oraz u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu u wszystkich pacjentów leczonych produktem Roxiper.¹²

Hipokaliemia występująca w powiązaniu z małym stężeniem magnezu w surowicy może powodować oporność na leczenie, chyba że stężenie magnezu w surowicy zostanie skorygowane.¹³

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE, w tym peryndopryl, mogą powodować hiperkaliemię ze względu na hamowanie uwalniania aldosteronu. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są: ^{70 lat), cukrzyca, współistniejące choroby, w szczególności odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne przyjmowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu lub substytutów soli kuchennej zawierających potas, a także innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy”>14}

• niewydolność nerek
• pogorszenie czynności nerek
• wiek powyżej 70 lat
• cukrzyca
• odwodnienie
• ostra niewydolność serca
• kwasica metaboliczna
• jednoczesne przyjmowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas
• jednoczesne stosowanie innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu (np. heparyna, trimetoprim)

Hiperkaliemia może prowadzić do poważnych, niekiedy śmiertelnych zaburzeń rytmu serca. Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków jest konieczne, należy zachować ostrożność i regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy.¹⁵

Inne elektrolity

Należy regularnie kontrolować stężenie sodu w osoczu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku i z marskością wątroby. Zmniejszenie stężenia sodu początkowo może nie dawać objawów klinicznych, dlatego monitorowanie jest niezbędne. Hiponatremia i hipowolemia mogą prowadzić do odwodnienia i niedociśnienia ortostatycznego.¹⁶

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do przemijającego, łagodnego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy. Znacznie zwiększone stężenie wapnia może wskazywać na nierozpoznaną nadczynność przytarczyc.¹⁷

Wykazano, że leki moczopędne z grupy tiazydów i ich analogi, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może powodować hipomagnezemię.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

W przypadkach ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) leczenie produktem Roxiper jest przeciwwskazane. Produkt nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min. U tych pacjentów dawkę należy dobierać indywidualnie, stosując pojedyncze składniki.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadkach ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. Roxiper nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny 19

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej, jawnej choroby nerek, u których badania wskazują na niewydolność nerek, leczenie powinno zostać przerwane i ewentualnie wznowione z użyciem mniejszej dawki lub tylko jednej substancji czynnej. Rutynowe kontrole powinny obejmować częste oznaczenia stężenia potasu i kreatyniny – najpierw po dwóch tygodniach leczenia, a następnie co dwa miesiące w okresie leczenia ustaloną dawką.²⁰

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne jedynie u pacjentów z prawidłową lub nieznacznie zaburzoną czynnością nerek (stężenie kreatyniny poniżej około 25 mg/l, czyli 220 µmol/l u osoby dorosłej). U osób w podeszłym wieku wartość stężenia kreatyniny należy skorygować uwzględniając wiek, masę ciała i płeć.²¹

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Był on w większości przypadków okresowy lub przemijający i nie wskazywał na ostrą lub postępującą chorobę nerek.²²

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

U pacjentów z uprzednio występującym niedoborem sodu istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia (szczególnie u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Należy prowadzić systematyczną ocenę objawów klinicznych zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, które mogą wystąpić przy towarzyszących epizodach biegunki lub wymiotów. U tych pacjentów należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu.²³

Znaczne niedociśnienie może wymagać zastosowania dożylnego wlewu roztworu soli fizjologicznej. Przejściowe niedociśnienie nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po wyrównaniu objętości krwi i ciśnienia tętniczego, leczenie można ponownie rozpocząć mniejszą dawką lub stosując tylko jedną z substancji czynnych.²⁴

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednią terapię alternatywną.²⁵

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a w szczególności dawkami większymi niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy, do których należą osoby z:²⁶

• zaburzeniami czynności nerek
• niedoczynnością tarczycy
• dziedzicznymi chorobami układu mięśniowego w wywiadzie (własnym lub rodzinnym)
• wcześniejszą toksycznością mięśniową podczas leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem
• nadużywaniem alkoholu
• w wieku powyżej 70 lat
• w sytuacjach, gdy może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionych bólów mięśniowych, osłabienia lub skurczów mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK). Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym.^{5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest ≤5 x GGN).”>27}

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami.²⁸

Produktu leczniczego Roxiper nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu jego przyjmowania. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas jego przyjmowania ze względu na zwiększone ryzyko rabdomiolizy.²⁹

Nadwrażliwość na światło

W czasie leczenia tiazydowymi i tiazydopodobnymi lekami moczopędnymi zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło. W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło w czasie leczenia, zaleca się jego przerwanie. Jeżeli ponowne podanie leku moczopędnego jest konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych powierzchni skóry przed słońcem i sztucznym promieniowaniem UVA.³⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Rzadko, podczas stosowania inhibitorów ACE może wystąpić zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestatycznej, która może rozwinąć się w piorunującą martwicę wątroby, prowadzącą niekiedy do zgonu. Pacjenci przyjmujący inhibitory ACE, u których wystąpiła żółtaczka lub znaczące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, powinni natychmiast przerwać stosowanie leku i uzyskać odpowiednią pomoc medyczną.³¹

W przypadkach zaburzenia czynności wątroby, tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą powodować encefalopatię wątrobową, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej. W razie wystąpienia objawów encefalopatii należy natychmiast przerwać leczenie lekami moczopędnymi.³²

Wydłużenie odstępu QT

Pacjenci z wydłużonym odstępem QT (wrodzonym lub jatrogennym) są narażeni na zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca. Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, sprzyja wystąpieniu ciężkich, potencjalnie śmiertelnych zaburzeń rytmu serca, w szczególności częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.³³

We wszystkich przypadkach konieczne jest częstsze oznaczanie stężenia potasu w osoczu. Pierwszy pomiar stężenia potasu powinien być przeprowadzony w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia. W razie stwierdzenia małego stężenia potasu należy je skorygować.³⁴

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje tendencja do zwiększania stężenia potasu), leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza, od małej dawki początkowej. Stężenie glukozy we krwi powinno być uważnie kontrolowane u pacjentów z cukrzycą leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorem ACE.³⁵

Niektóre badania wskazują, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywoływać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych. Pacjentów z grupy ryzyka (ze stężeniem glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy monitorować klinicznie i biochemicznie. ^{30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.”>36}

Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy skontrolować czynność nerek i stężenie potasu. Dawkę początkową należy dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszcza u pacjentów z niedoborem wody i elektrolitów, aby uniknąć nagłego niedociśnienia.³⁷

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Roxiper i rozważyć alternatywne leczenie.³⁸

Jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Roxiper, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.³⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA.⁴⁰

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁴¹

Sportowcy

Sportowców należy poinformować, że produkt leczniczy zawiera substancję czynną – indapamid, która może dawać dodatnie wyniki w testach antydopingowych.⁴²

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta

Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji prowadzącą do nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku.⁴³

Początkowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, konieczne może być rozważenie niezwłocznego leczenia innym lekiem lub leczenia chirurgicznego. Czynniki ryzyka powstawania ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą obejmować alergię na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.⁴⁴