Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu ograniczającego szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.¹

Działanie rozuwastatyny polega na zwiększaniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Jednocześnie lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości lipoprotein VLDL i LDL.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowe działanie na profil lipidowy. Powoduje zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo lek wywiera korzystny wpływ na parametry takie jak: apolipoproteina B (ApoBa), frakcje nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I).³

Pod wpływem leczenia rozuwastatyną obserwuje się korzystną zmianę wskaźników takich jak: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co ma istotne znaczenie w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴

Zmiany parametrów lipidowych zależne od dawki

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny osiągany jest szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi obserwuje się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się na stałym poziomie podczas kontynuacji terapii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, również gdy towarzyszy jej hipertriglicerydemia. Efektywność terapii nie zależy od rasy, płci, wieku ani współistnienia dodatkowych schorzeń, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁶

Badania kliniczne fazy III dostarczyły dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/L).<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki rozuwastatyny od 20 mg do 80 mg, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne oddziaływanie na stężenie lipidów oraz pozwoliły na osiągnięcie celu terapeutycznego. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny według zaleceń EAS (LDL-C < 3 mmol/L) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 8

W przypadku homozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii, w otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenia triglicerydów, natomiast stosowanie razem z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.¹⁰

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako < 10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych, ang. Carotid Intima Media Thickness, CIMT). Pacjenci otrzymywali 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepa próbą kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 11

Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo, o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p < 0,0001)] w przypadku placebo. Dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy zmniejszeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p 12

Należy podkreślić, że populacja uczestnicząca w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny 40 mg. Tę najwyższą dawkę należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych.¹³

Badanie JUPITER

W badaniu Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).¹⁴

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n = 8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n = 8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p < 0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n = 8 901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n = 8 901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p 15

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników), wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,193).¹⁶

Podobne wyniki uzyskano w analizie post hoc podgrupy wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥ 5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat). Stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,076).¹⁷

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)¹⁸

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:

• zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oceniano w badaniu składającym się z dwóch części: 12-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania kontrolowanego placebo (n = 176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie 40-tygodniowej (n = 173, w tym 96 chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny.²⁰

W badaniu uczestniczyły dzieci w wieku od 10 do 17 lat (w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjentom podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.²¹

Na początkowym etapie badania około 30% pacjentów było w wieku od 10 do 13 lat, a pozostali znajdowali się w odpowiednich fazach rozwoju płciowego według skali Tannera: II (17%), III (18%), IV (40%) i V (25%).²²

Wyniki badania wykazały, że stężenie cholesterolu LDL-C zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w przypadku placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto założony cel terapeutyczny, czyli stężenie cholesterolu LDL-C poniżej 2,8 mmol/L.²³

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁴

Dodatkowo przeprowadzono 2-letnie otwarte badanie z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera < II-V). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) mogli przyjmować maksymalnie 10 mg raz na dobę, a pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) maksymalnie 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera 25

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS (Least Squares) od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL, miesiąc 24: 133 mg/dL). Dla poszczególnych grup wiekowych średnie wartości LS dla obniżenia wartości wyjściowych LDL-C wyniosły:

• -43% w grupie 6 do < 10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL)
• -45% w grupie 10 do < 14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL)
• -35% w grupie 14 do < 18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL)<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL, miesiąc 24: 133 mg/dL). Dla każdej grupy wiekowej średnia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, 124 mg/dL) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do < 10, 10 do < 14 i 14 do 26

Rozuwastatyna w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg spowodowała także statystycznie znaczące średnie zmiany od wartości wyjściowych dla następujących drugorzędowych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany te były ukierunkowane na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez ponad 2 lata.²⁷

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, wagę, BMI lub dojrzewanie płciowe.²⁸

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Rozuwastatynę badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z zastosowaniem dawki 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Badanie składało się z kilku faz:

• 4-tygodniowa dietetyczna faza wstępna, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• 6-tygodniowa faza leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg
• 6-tygodniowy okres podawania placebo
• 12-tygodniowa faza podtrzymująca, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg²⁹

Pacjenci, którzy na początku badania przyjmowali ezetymib lub byli poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez całe badanie.³⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dL lub 2,2 mmol/L). Zanotowano również statystycznie istotne zmniejszenie:

• stężenia cholesterolu całkowitego o 20,1% (p = 0,003)
• nie-HDL-C o 22,9% (p = 0,003)
• ApoB o 17,1% (p = 0,024)³¹

Zaobserwowano również redukcje w zakresie TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną 20 mg w porównaniu z placebo.³²

Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzającego 6-tygodniowe leczenie placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego-C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia po zwiększeniu dawki do 40 mg.³³

Podczas przedłużonego, otwartego leczenia u 9 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, efekt obniżenia stężenia LDL-C utrzymywał się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁴

Podobne wyniki uzyskano u 7 badanych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią w otwartym badaniu próby z wymuszonym dawkowaniem. Odnotowano procentowe zmniejszenie od wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną 20 mg:

• stężenia LDL-C o 21,0%
• cholesterolu całkowitego o 19,2%
• nie-HDL-C o 21,0%³⁵

Wyniki tych badań są zgodne z obserwowanymi wcześniej rezultatami uzyskanymi u pacjentów pediatrycznych z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.³⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁷