Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Preparat Rosuvastatin/Ezetimibe Teva zawiera dwie substancje czynne o działaniu hipolipemizującym: rozuwastatynę i ezetymib. Z uwagi na złożony skład leku, potencjalne interakcje mogą być związane z każdą z tych substancji oddzielnie, jak również wynikać z ich połączenia. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę znanych interakcji lekowych.¹

Interakcje przeciwwskazane

Cyklosporyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z cyklosporyną powoduje istotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę. W badaniach klinicznych wykazano, że wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż u zdrowych ochotników. Interakcja ta nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. W przypadku ezetymibu, badania wykazały 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego u pacjentów po przeszczepieniu nerki przyjmujących cyklosporynę w porównaniu ze zdrowymi osobami. W innym badaniu zaobserwowano nawet 12-krotne zwiększenie ekspozycji u pacjenta z niewydolnością nerek przyjmującego cyklosporynę. Z tych powodów podawanie produktu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva jednocześnie z cyklosporyną jest bezwzględnie przeciwwskazane.^{Połączenia niezalecane}

Inhibitory proteaz – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że połączenie 10 mg rozuwastatyny ze złożonym produktem zawierającym 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cₘₐₓ rozuwastatyny. Rozważając takie połączenie należy starannie zmodyfikować dawkę rozuwastatyny, uwzględniając oczekiwane zwiększenie ekspozycji. Produkt złożony Rosuvastatin/Ezetimibe Teva nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia w takich przypadkach.³

Inhibitory białek transportowych – rozuwastatyna jest substratem dla białek transportowych, takich jak transporter wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transporter wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii.⁴

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cₘₐₓ i AUC rozuwastatyny. W przypadku jednoczesnego stosowania fibratów (gemfibrozylu, fenofibratu) z ezetymibem należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Badania wykazały, że gemfibrozyl zwiększa stężenie ezetymibu całkowitego około 1,7-krotnie, a fenofibrat około 1,5-krotnie. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co w połączeniu z ezetymibem może prowadzić do zwiększonego ryzyka powstawania złogów żółciowych.⁵

Kwas fusydowy – jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym ze statynami może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (również zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie ogólnie działającego kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać.⁶

Inne istotne interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po rozuwastatynie. W przypadku ezetymibu, leki zobojętniające zmniejszają szybkość jego wchłaniania, ale nie wpływają na biodostępność, co uznaje się za klinicznie nieistotne.⁷

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC₀₋ₜ i o 30% wartości Cₘₐₓ rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita wywołane przez erytromycynę.⁸

Enzymy cytochromu P450 – badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie ma istotnego wpływu na izoenzymy układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. W przypadku ezetymibu, nie indukuje on enzymów cytochromu P450 i nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy CYP1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.⁹

Antagoniści witaminy K – rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Z kolei odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może prowadzić do zmniejszenia INR. Ezetymib (10 mg raz na dobę) nie wykazywał znaczącego wpływu na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy u zdrowych osób, jednakże po wprowadzeniu go do obrotu raportowano przypadki zwiększenia wartości INR u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem. W przypadku dołączenia produktu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva do leczenia tymi antykoagulantami, zaleca się odpowiednie monitorowanie wartości INR.¹⁰

Tikagrelor – może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, obserwowano przypadki, gdy równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK i rabdomiolizy.¹¹

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Należy to uwzględnić przy doborze dawki środka antykoncepcyjnego. W przypadku HTZ brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji z rozuwastatyną. Ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel).¹²

Kolestyramina – jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Ta interakcja może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy w redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL.¹³

Połączenie rozuwastatyny z ezetymibem – jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu spowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej w postaci działań niepożądanych, co może zwiększać ryzyko takich zdarzeń u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i rozuwastatynę. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.¹⁴

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii preparatem Rosuvastatin/Ezetimibe Teva wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może nasilać negatywny wpływ statyn na wątrobę, zwiększając ryzyko hepatotoksyczności. Należy pamiętać, że rozuwastatyna, będąca inhibitorem HMG-CoA reduktazy, może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Spożywanie alkoholu może pogłębiać ten efekt, co może prowadzić do uszkodzenia wątroby. Ponadto, zarówno rozuwastatyna, jak i alkohol mogą w rzadkich przypadkach powodować miopatię, a ich jednoczesne stosowanie może teoretycznie zwiększać to ryzyko.¹⁵

Z uwagi na potencjalne ryzyko zwiększonej hepatotoksyczności, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii preparatem Rosuvastatin/Ezetimibe Teva. Pacjenci z istniejącymi chorobami wątroby lub czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby powinni unikać spożywania alkoholu podczas leczenia tym preparatem.

Tabela interakcji

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania produktów leczniczych zwiększających ekspozycję na rozuwastatynę należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną powinno rozpoczynać się od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała poziomu uzyskanego przy dawce 40 mg bez stosowania leków wchodzących w interakcje.¹⁶

Przykładowe dostosowania dawek:¹⁷

• Rozuwastatyna 20 mg z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji)
• Rozuwastatyna 10 mg z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji)

Należy pamiętać, że produkt leczniczy Rosuvastatin/Ezetimibe Teva nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczęcia terapii lub modyfikacji dawki należy stosować oddzielne produkty lecznicze zawierające poszczególne substancje czynne, a dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt złożony o odpowiedniej mocy.¹⁸