Właściwości farmakodynamiczne
Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Rosuvastatin/Ezetimibe Teva

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi (kod ATC: C10BA06). Produkt ten w sposób kompleksowy wpływa na gospodarkę lipidową poprzez jednoczesne hamowanie wchłaniania jelitowego cholesterolu oraz ograniczanie jego endogennej syntezy w organizmie.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Preparat Rosuvastatin/Ezetimibe Teva zawiera dwie substancje czynne o odmiennych, lecz komplementarnych mechanizmach działania, co przekłada się na synergistyczny efekt terapeutyczny w redukcji poziomu lipidów.

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu ograniczającego szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków hipolipemizujących.²

Działanie rozuwastatyny opiera się na zwiększeniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co prowadzi do nasilenia wychwytu i katabolizmu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Jednocześnie substancja ta hamuje wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co w efekcie zmniejsza całkowitą ilość VLDL i LDL w organizmie.³

Ezetymib – mechanizm działania

Ezetymib reprezentuje nowszą klasę leków hipolipemizujących, które działają poprzez wybiórcze hamowanie wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Mechanizm działania ezetymibu jest odmienny od innych klas leków zmniejszających stężenie cholesterolu, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁴

Na poziomie molekularnym ezetymib działa na białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które jest transporterem steroli odpowiedzialnym za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Poprzez blokowanie tego białka, ezetymib skutecznie ogranicza absorpcję cholesterolu z przewodu pokarmowego.⁵

Działania farmakodynamiczne

Efekty metaboliczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy. Powoduje nie tylko zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego (Total-C) i triglicerydów (TG), ale również zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C). Ponadto, rozuwastatyna zmniejsza stężenie apolipoproteiny B (ApoB), cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) oraz zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I).⁶

Zastosowanie rozuwastatyny prowadzi również do korzystnych zmian w proporcjach poszczególnych frakcji lipidowych, zmniejszając wartości wskaźników: LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, które mają istotne znaczenie w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego.⁷

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się stosunkowo szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po 2 tygodniach osiąga się 90% pełnej odpowiedzi na leczenie. Natomiast pełna odpowiedź terapeutyczna występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie dalszego stosowania leku.⁸

Efekty metaboliczne ezetymibu

Ezetymib wykazuje swoje działanie hipolipemizujące poprzez wiązanie się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu. W efekcie zmniejsza się ilość cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Mechanizm ten uzupełnia działanie statyn, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, zapewniając kompleksowe podejście do redukcji stężenia cholesterolu w organizmie.⁹

W badaniu klinicznym trwającym 2 tygodnie, przeprowadzonym na grupie 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib wykazał zdolność do hamowania wchłaniania cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.¹⁰

Badania niekliniczne potwierdziły, że działanie ezetymibu hamujące wchłanianie cholesterolu jest wysoce wybiorcze. Substancja ta skutecznie hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając przy tym na wchłanianie innych istotnych substancji, takich jak triglicerydy, kwasy tłuszczowe, kwasy żółciowe, progesteron, etynyloestradiol czy witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A i D).¹¹

Efekty jednoczesnego podawania rozuwastatyny i ezetymibu

Jednoczesne zastosowanie rozuwastatyny i ezetymibu stanowi racjonalne podejście terapeutyczne, oparte na danych epidemiologicznych wskazujących, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia są proporcjonalne do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalne do stężenia cholesterolu HDL.¹²

Terapia skojarzona statyny z ezetymibem skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oraz u osób z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna – wyniki badań klinicznych

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej rozuwastatyny z ezetymibem zostały potwierdzone w kilku badaniach klinicznych u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną:

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (n=440) porównano skuteczność dodania ezetymibu (10 mg) do stałej dawki rozuwastatyny z efektem zwiększania dawki samej rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg). Wyniki zbiorcze jednoznacznie wykazały, że dodanie ezetymibu do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) prowadziło do znacznie większej redukcji stężenia cholesterolu LDL (o 21%) w porównaniu z podwojeniem dawki samej rozuwastatyny, które skutkowało zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL o zaledwie 5,7% (różnica między grupami wyniosła 15,2%, p<0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n=440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p 14

Szczegółowa analiza wykazała, że terapia skojarzona ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg była skuteczniejsza w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p<0,001). Podobnie, skojarzenie ezetymibu z rozuwastatyną w dawce 10 mg zapewniało lepszą redukcję stężenia cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg stosowana w monoterapii (różnica 17,5%, p<0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001), a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p 15

W innym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z ezetymibem w dawce 10 mg. Znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną z ezetymibem osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL według wytycznych ATP III (<100 mg/dl) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi monoterapię rozuwastatyną (94,0% vs. 79,1%, p<0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p 16 Wyniki tego badania potwierdziły, że rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawia profil lipidów aterogennych w populacji pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁷

W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją porównano skuteczność różnych schematów leczenia w redukcji stężenia cholesterolu LDL: rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg oraz symwastatyna 80/ezetymib 10 mg. Terapia skojarzona z małą dawką rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibem (10 mg) prowadziła do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL o 59,7% względem wartości wyjściowych, co było istotnie większą redukcją niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny (40 mg) i ezetymibu (10 mg), która zapewniała obniżenie o 55,2% (p<0,05).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg). Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p18

Podobnie, terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny (20 mg) i ezetymibem (10 mg) wykazała większą skuteczność w redukcji stężenia cholesterolu LDL (63,5%) w porównaniu z terapią skojarzoną z dużą dawką symwastatyny (80 mg) i ezetymibem (10 mg), która zapewniała obniżenie o 57,4% (p<0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, a terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny o 57,4% (p19

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.²⁰ Dlatego też nie są dostępne dane dotyczące stosowania preparatu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva w populacji pediatrycznej.