Działania niepożądane
Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimibe Teva

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Ezetimibe Teva zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i ezetymib, które mogą wywoływać określone działania niepożądane. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa tego leku na podstawie dostępnych danych klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.^{1}

Profil bezpieczeństwa – charakterystyka ogólna

Działania niepożądane związane ze stosowaniem rozuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę przerwało udział w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych.^{2}

W przypadku ezetymibu, badania kliniczne trwające do 112 tygodni, obejmujące jego stosowanie w monoterapii (u 2396 pacjentów), w skojarzeniu ze statyną (u 11 308 pacjentów) lub w skojarzeniu z fenofibratem (u 185 pacjentów), wykazały że działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość działań niepożądanych ezetymibu i placebo była porównywalna, podobnie jak liczba pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych.^{3}

W przypadku terapii skojarzonej rozuwastatyną z ezetymibem, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z hipercholesterolemią są: zwiększona aktywność aminotransferaz, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle mięśniowe. Należy zauważyć, że są to znane działania niepożądane obu substancji czynnych, choć nie można wykluczyć farmakodynamicznej interakcji między nimi, powodującej działania niepożądane.^{4}

Wpływ na układ mięśniowy

Jednym z najbardziej istotnych klinicznie działań niepożądanych są zaburzenia mięśniowe. U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a szczególnie w dawkach powyżej 20 mg, obserwowano wpływ na mięśnie szkieletowe, w tym bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.^{5}

Zależne od dawki rozuwastatyny zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) odnotowywano u pacjentów stosujących ten lek. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej przekroczy wartość >5 × górna granica normy (GGN), leczenie powinno zostać przerwane.^{5 x GGN, leczenie należy przerwać.”>{6}}

W badaniach klinicznych aktywność CK >10 × GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie stwierdzono częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy u pacjentów leczonych ezetymibem w porównaniu z odpowiednimi grupami kontrolnymi.^{10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania (placebo lub sama statyna).”>{7}}

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.^{8}

Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg.^{9}

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i/lub AspAT ≥3 × GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii.^{10}

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albo więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie zanika podczas leczenia.^{11}

Dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano również krwiomocz, jednak badania kliniczne wykazały niewielką częstość tego zjawiska.^{12}

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimibe Teva u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.^{13}

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym z rozuwastatyną zwiększenie aktywności CK >10 × GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.^{10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.”>{14}}

W przypadku ezetymibu, badania u dzieci w wieku 6-10 lat z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią wykazały podwyższenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3 × GGN) u 1,1% pacjentów leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 × GGN) ani przypadków miopatii.^{15}

W badaniu obejmującym nastolatków (10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3 × GGN) obserwowano u 3% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z 2% w grupie monoterapii symwastatyną. Zwiększenie aktywności CK (≥10 × GGN) obserwowano u 2% pacjentów w grupie ezetymibu z symwastatyną i u 0% w grupie monoterapii symwastatyną. Nie opisywano przypadków miopatii.^{16}

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimibe Teva zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość określono następująco: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko ({17}

Objaśnienia:^{30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny. ² Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu. ³ Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n=2396) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=1159). ⁴ Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną (n=11 308) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=9361). ⁵ Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ źródłem informacji o tych działaniach były spontaniczne doniesienia, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie może być określona.”>{18}}

• ¹ Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.
• ² Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.
• ³ Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n=2396) i występujące z większą częstością niż po podaniu placebo (N=1159).
• ⁴ Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną (n=11 308) i występujące z większą częstością niż po podaniu placebo (N=9361).
• ⁵ Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ źródłem informacji o tych działaniach były spontaniczne doniesienia, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie może być określona.

Dodatkowe działania niepożądane

Zgłaszano również następujące działania niepożądane po zastosowaniu niektórych statyn:^{19}

• Zaburzenia funkcji seksualnych
• W wyjątkowych przypadkach choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii

Należy zaznaczyć, że podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.^{20}

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.^{21}