Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rosuvastatin/Ezetimibe Teva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimibe Teva obejmowały ocenę zarówno poszczególnych substancji czynnych, jak i ich skojarzonego stosowania. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych.¹

Badania toksyczności skojarzonej rozuwastatyny i ezetymibu

W badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowano działania toksyczne charakterystyczne dla statyn, przy czym niektóre z tych działań były bardziej nasilone niż podczas monoterapii statynami. Wzmożoną toksyczność przypisuje się farmakokinetycznym i farmakodynamicznym interakcjom między substancjami czynnymi podczas leczenia skojarzonego. Warto podkreślić, że tych wzmożonych działań toksycznych nie zaobserwowano podczas badań klinicznych.²

Miopatię u szczurów stwierdzano dopiero po podaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Ekspozycja, przy której obserwowano miopatię, była około 20-krotnie większa dla statyn (mierzona jako AUC) oraz 500-2000 razy większa dla aktywnych metabolitów ezetymibu w porównaniu z dawkami terapeutycznymi u ludzi.³

Genotoksyczność i potencjał kancerogenny

Szereg badań in vivo i in vitro nie wykazał genotoksycznego działania ezetymibu stosowanego zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statynami. Wyniki długoterminowych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu również były negatywne.⁴

Podobnie, dane przedkliniczne dla rozuwastatyny, obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu rozuwastatyny na aktywność kanału potasowego hERG.⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie wykazywało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych samic królików odnotowano nieliczne zaburzenia rozwoju układu kostnego płodu, takie jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁶

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców, nie wykazywał działania teratogennego oraz nie wpływał na rozwój zarodków i noworodków. Po podaniu wielokrotnych dawek ezetymibu wynoszących 1000 mg/kg mc./dobę stwierdzono, że substancja ta przenika przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.⁷

Warto odnotować, że stosowanie ezetymibu łącznie z lowastatyną wykazywało letalne działanie na zarodki.⁸

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej rozuwastatyny u szczurów obserwowano zmniejszenie wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Efekty te występowały jednak po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁹

Toksyczność narządowa

Toksyczność rozuwastatyny

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny zaobserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej podczas leczenia. Obejmowały one:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie na skutek działania farmakologicznego rozuwastatyny¹⁰
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, jednak nie zaobserwowano tego efektu u małp¹¹
• Toksyczne działanie na jądra obserwowane u małp i psów po podaniu większych dawek¹²

Toksyczność ezetymibu

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wskazały na istnienie specyficznego narządu docelowego dla działań toksycznych. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego zwiększyło się 2,5 do 3,5-krotnie.¹³

W dłuższym, trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych efektów w obrębie wątroby i dróg żółciowych. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest w pełni poznane i nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego ze stosowaniem ezetymibu w warunkach klinicznych.¹⁴